ГОСТ Р ИСО 14155-2022. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования медицинских изделий, проводимые с участием человека в качестве субъекта. Надлежащая клиническая практика

6 План клинического исследования

 

6.1 Общие положения

Все стороны, принимающие участие в разработке и проведении клинического исследования, обязаны иметь квалификацию, подтвержденную соответствующим образованием, подготовкой или наличием опыта выполнения задач, что должно быть соответствующим образом задокументировано (см. 9.2.1).

Спонсор должен иметь доступ к данным по квалификации всех сторон, имеющих отношение к клиническому исследованию.

Примечание - Медицинская экспертиза должна осуществляться имеющим квалификацию, образование, подготовку и опыт лицом, которое может давать заключение по клиническому исследованию и связанным с ним медицинским вопросам или проблемам. При необходимости для этой цели привлекают внешних консультантов.

 

6.2 Менеджмент риска

6.2.1 Общие положения

Для принятия решения о начале или продолжении проведения клинического исследования медицинского изделия необходимо, чтобы остаточный(е) риск(и), выявленный(е) в ходе анализа риска изделия, а также риск(и) для субъекта, связанный(е) с процедурой клинического исследования, включая процедуры последующего наблюдения, предусмотренные CIP, был(и) сбалансирован(ы) с ожидаемой пользой для субъектов.

Деятельность по менеджменту риска необходимо осуществлять на протяжении всего клинического исследования (см. рисунок H.1).

Для исследуемого изделия, включая процедуру клинического исследования (см. 6.2.2), а также для процесса клинического исследования (см. 6.2.3), спонсор должен заранее определить или установить пороговые значения допустимости риска и инициировать оценку риска с целью определения действий, которые будут необходимы, как только пороговые значения будут достигнуты или превышены (см. приложение H).

6.2.2 Исследуемое изделие, включая риски процедуры клинического исследования и их раскрытие

До начала разработки проекта (дизайна) и проведения клинического исследования, риски, связанные с исследуемым изделием и связанной с ним процедурой клинического исследования, необходимо оценить в соответствии с ИСО 14971 (см. приложение H). Оценка риска должна включать или ссылаться на объективный анализ опубликованных и доступных неопубликованных медицинских и научных данных.

Краткое изложение проведенного анализа соотношения "риск - польза" необходимо раскрыть в соответствующих документах клинического исследования. Остаточный риск, включая описание характера и природы (опасности), частоту (возникновения), тяжести и последствий (вреда), должен быть раскрыт в IB (см. B.5), а также в инструкциях по применению. Необходимый уровень детализации определяется спонсором и проводится в интересах безопасности субъекта.

CIP должен включать все ожидаемые неблагоприятные (нежелательные) воздействия изделия и обоснование соответствующего соотношения "риск - польза" (см. A.4).

Все ожидаемые неблагоприятные (нежелательные) воздействия изделия необходимо раскрыть в форме информированного согласия (см. 5.8.4).

Если выводы отчета по менеджменту риска требуют обучения работе с исследуемым изделием, спонсор должен предусмотреть объем такого обучения (например, на моделях животных, на трупах, поддержка пользователей на протяжении всего клинического исследования).

6.2.3 Процесс клинического исследования

Принципы менеджмента риска должны применяться как к планированию, так и к проведению клинических исследований с целью обеспечения безопасности субъектов и надежности полученных клинических данных.

Спонсор обязан выявлять, оценивать риски, связанные с процессами клинического исследования, и управлять ими для обеспечения этического и научного проведения клинического исследования и достоверности результатов исследования.

Клинические риски, связанные с процедурами клинических исследований, включая последующие процедуры, требуемые CIP, за исключением относящихся к медицинскому изделию, необходимо идентифицировать на основе анализа литературных источников. Их раскрытие в CIP и, если применимо, в информированном согласии определяется спонсором и проводится в интересах безопасности субъекта.

Меры по управлению риском следует рассматривать как на уровне системы менеджмента качества клинической практики (например, стандартные операционные процедуры, компьютеризированные системы, персонал), так и на уровне планирования и проведения клинических исследований (например, при разработке проекта (дизайна) клинических исследований, сборе данных в ходе процесса получения информированного согласия).

6.3 Обоснование проекта (дизайна) клинического исследования

Обоснование проекта (дизайна) клинического исследования должно быть основано на оценивании доклинических данных, а также результатов клинического оценивания (см. [6] и [9]) и согласовано с результатами оценки риска.

Клиническое оценивание включает анализ и оценку клинических данных в отношении клинических функциональных характеристик, результативности и безопасности исследуемого изделия или аналогичного изделия, или методов лечения. Оценивание должно соответствовать предусмотренному назначению исследуемого изделия и предлагаемому методу применения исследуемого изделия или аналогичных изделий, или методов лечения. Данное оценивание относится к научной деятельности, которая должна осуществляться объективно и строго в соответствии с научными нормами (см. [6] и [9]).

Результаты клинического оценивания и оценки риска должны использоваться для определения необходимых стадий (см. приложение I) и обоснования оптимального проекта (дизайна) клинического исследования. Такие результаты также помогают идентифицировать соответствующие конечные точки и влияющие факторы, которые необходимо принимать во внимание, а также являются обоснованием выбора контрольной(ых) группы(групп) и, если применимо, компаратора(ов), использования рандомизации, слепого или других методов для минимизации систематической ошибки.

Клиническое исследование должно быть спроектировано таким образом, чтобы оценить, подходит ли исследуемое изделие для цели(ей) и популяции(й), для которой(ых) оно предназначено. Исследование должно быть спроектировано таким образом, чтобы обеспечить уверенность в том, что полученные результаты имеют клиническую значимость и научную достоверность, а также соответствуют целям клинического исследования, в частности соотношению "риск - польза" исследуемого изделия.

При разработке проекта (дизайна) любого клинического исследования медицинского изделия важны несколько факторов, которые включают общие аспекты об источниках систематической ошибки и минимизации систематической ошибки, а также конкретные аспекты, связанные с целями клинического исследования, выбором субъектов, конечными точками субъектов, стратификацией, выбором места исследования и сравнительными проектами клинических исследований (см. A.6 и A.7).

Клиническое исследование должно быть разработано таким образом, чтобы можно было подтвердить результат анализа соотношения "риск - польза" исследуемого изделия, как это отражено в отчете по менеджменту риска.

Примечание 1 - Необходимость проведения клинического исследования для соответствия регулирующим требованиям может быть определена национальным регулированием.

Примечание 2 - Требования к клинической оценке могут определяться национальным регулированием (см. [5] и [8]).

Примечание 3 - Дополнительные информационные материалы приведены в [9], [10] и [13].

 

6.4 План клинического исследования

CIP должен включать информацию, приведенную в приложении A.

CIP должен четко определять цели клинического исследования. Предлагаемый проект (дизайн) должен быть надлежащим образом обоснован посредством научных и этических принципов. Цель(и) исследования определяет(ют), подходит ли исследовательский или подтверждающий проект (дизайн) для установления того, что цели клинического исследования могут быть достигнуты.

CIP и все последующие поправки к CIP готовятся спонсором при взаимодействии со специалистом по медико-биологической статистике, а когда это необходимо, согласовываются между спонсором и координатором исследования, утверждаются главным исследователем и фиксируются с обоснованием каждой поправки.

6.5 Журнал (брошюра) исследователя

Целью IB является обеспечение главного исследователя и группы исследовательского центра достаточным объемом данных о функциональных характеристиках или безопасности, которые получены в ходе доклинических или клинических исследований, для обоснования указанного в CIP воздействия исследуемого изделия на организм человека. IB должен обновляться в течение всего клинического исследования по мере появления новой важной информации (например, значительного изменения риска). В случае изменения конструкции исследуемого изделия, которое может произойти в ходе клинического исследования, IB должен быть обновлен и должны быть предоставлены обоснования таких изменений, включая обновление раздела IB по менеджменту риска, если требуется.

Главный(е) исследователь(и) должен(ы) подтвердить получение IB и всех последующих дополнений к нему в письменном виде и сохранять конфиденциальность всей информации.

IB должен включать информацию, указанную в приложении B.

6.6 Индивидуальная регистрационная карта (формы истории болезни (CRFs)

Для регистрации данных о каждом включенном в исследование субъекте, в соответствии с требованиями CIP, должны быть разработаны CRF. CRF должны включать информацию о состоянии каждого субъекта клинического исследования на момент включения в клиническое исследование и в ходе клинического исследования, а также информацию о любых других методах лечения (см. приложение C).

Также могут быть разработаны документированные процедуры оформления CRF, чтобы предоставить группе исследовательского центра инструкции для правильного завершения, корректировки и подписания CRF наряду с представлением по оформлению отклонений при проведении клинических исследований и неизвестных данных, тем самым уменьшая потребность в запросах данных от спонсора.

Процедура должна обеспечивать такую ситуацию, чтобы в случае необходимости внесения изменений в CIP спонсор анализировал CRF для определения необходимости внесения поправок в эти формы.

6.7 План мониторинга

Спонсор должен определить объем и вид мониторинга, подходящего для клинического исследования на основе оценки риска (см. 6.2). Объем и вид мониторинга, включая стратегию верификации первичных данных по сравнению с централизованным анализом данных (оценивание без посещения исследовательского центра), защита субъектов и своевременная отчетность должны основываться на цели, проекте (дизайне), сложности, размере, критических точках данных и конечных точках клинического исследования, а также на степени отклонения от нормальной клинической практики - мониторинге на основе риска.

Примечание 1 - В разных странах методы мониторинга могут различаться, а меры по верификации первичных данных регулируются национальным или региональным регулированием в отношении защиты персональных данных.

Примечание 2 - Деятельность по централизованному мониторингу может включать, помимо прочего, проверку качества данных, удаленный контакт с исследовательским центром, взаимодействие с ЭК, анализ неблагоприятных событий, анализ DMC и подотчетность исследуемого изделия.

 

Как правило, на протяжении всего клинического исследования необходимо проводить мониторинг на месте. Централизованный мониторинг может выполняться в дополнение к мониторингу на месте. В исключительных обстоятельствах спонсор может определить, что централизованный мониторинг в сочетании с такими процедурами, как документированное обучение исследователя, встречи и подробные письменные инструкции или телефонная связь, может обеспечить надлежащее проведение клинического исследования. В таких обстоятельствах спонсор должен предоставить обоснование отказа от верификации первичных данных. Кроме того, спонсор должен обеспечить четкое определение процессов и ожиданий в отношении ведения записей, регистрации данных, отчетности, а также своевременный доступ к клиническим данным и сопроводительной документации.

Спонсор должен обеспечить посредством надзора за клиническим исследованием и своевременной отчетности о неблагоприятных (нежелательных) событиях следующее: неблагоприятные воздействия изделия выявляются и быстро расследуются, чтобы при необходимости могли быть реализованы дополнительные меры по управлению риском (см. 7.4.4).

Результаты оценки рисков должны использоваться для разработки плана мониторинга, основанного на оценке рисков с их обоснованием. План мониторинга должен описывать:

a) риски, связанные с клиническим исследованием (см. 6.2.3), и адекватную информацию о соответствующих мерах по управлению рисками;

b) процессы, которые необходимо отслеживать, включая данные, которые необходимо верифицировать в первичных документах;

c) методы мониторинга (на месте, сочетание локального и, где это оправданно, централизованного мониторинга, в зависимости от обстоятельств);

d) ответственность;

e) процедуры и требования к наблюдению за исследованиями;

f) методы документирования и передачи результатов мониторинга;

g) методы достижения соответствия;

h) процесс эскалации в случае постоянного или грубейшего несоответствия;

i) аспекты клинического исследования, которые требуют особого внимания, поскольку их неправильное или неадекватное выполнение может поставить под угрозу защиту людей или целостность данных;

j) особые требования к защите персональных данных.

План мониторинга должен быть адаптирован в соответствии со стадией клинической разработки и типом клинического исследования (см. [11]).

6.8 Выбор исследовательских центров

Спонсор должен определить критерии, необходимые для успешного проведения клинического исследования до начала процесса выбора центра, включая условия, необходимые в клиническом исследовательском центре, квалификацию главного исследователя и тип внешней среды (например, в больнице или на дому).

Помещения исследовательского центра должны быть аналогичны помещениям, необходимым для предполагаемого использования исследуемого(ых) изделия(ий), при этом дополнительное оборудование и возможности могут потребоваться в исследовательских центрах во время клинического исследования, чтобы гарантировать наличие необходимых мер безопасности.

До начала клинического исследования квалификация главного исследователя и соответствие исследовательского(их) центра(ов) должны быть верифицированы и документированы в отчете по выбору исследовательского центра. Обоснование выбора исследовательского центра должно быть документировано.

Примечание - Обоснование выбора исследовательского центра может быть основано на предыдущем опыте спонсора с главным исследователем или исследовательским центром.

 

6.9 Соглашение (соглашения)

Между спонсором и главным(и) исследователем(ми)/исследовательским(ми) центром(ами) и любыми другими участвующими сторонами (например, исследователями, CRO('s) и ведущими лабораториями), должно быть заключено соглашение, в котором определена ответственность каждого участника клинического исследования. Все соглашения должны быть выполнены в письменной форме, подписаны и датированы всеми участвующими сторонами.

В соглашении должны быть указаны случаи, в которых стороны разделяют ответственность со спонсором при участии в клиническом исследовании.

6.10 Маркировка

На исследуемом изделии на его упаковке и/или в инструкции по применению должно быть указано, что исследуемое изделие предназначено исключительно для использования в клиническом исследовании, если это требуется национальным регулированием.

Примечание - См. ИСО 15223-1, а также и национальные или региональные регулирующие документы для дополнительной информации о маркировке.

 

6.11 Комитет по мониторингу данных (DMC)

Спонсор должен рассмотреть необходимость создания DMC до начала клинического исследования.

Решение о создании DMC должно быть основано на оценке риска, учитывающем как риски, связанные с применением исследуемого изделия, так и риски, связанные с участием субъекта клинического исследования в клиническом исследовании.

Основные функции DMC должны быть описаны в CIP.

Спонсор или DMC должны разработать регламент, в котором задокументировано (но не ограничиваясь этим) следующее:

a) обязанности и сфера деятельности DMC;

b) частота, формат и документирование совещаний;

c) порядок действий в чрезвычайных ситуациях.

Примечание - Для получения дополнительной информации о создании DMC и содержании регламента см. [16].