ГОСТ Р ИСО 14155-2022. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования медицинских изделий, проводимые с участием человека в качестве субъекта. Надлежащая клиническая практика
Приложение A
(обязательное)
ПЛАН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (CIP)
A.1 Общие положения
A.1.1 Введение
В настоящем приложении установлено содержание CIP. Если необходимая информация представлена в другой документации, например в IB, то такая документация должна быть доступна по запросу и на нее должна быть приведена ссылка в CIP.
CIP и любые последующие поправки к нему должны включать все пункты, перечисленные в настоящем приложении и, если это нуждается в разъяснении, с расшифровкой каждого пункта.
Примечание - Некоторые требования могут быть неприменимы к поисковым и обсервационным клиническим исследованиям (см. I.7).
A.1.2 Идентификация плана клинических исследований
a) Наименование клинического исследования.
b) Идентификационный номер, определяющий конкретное клиническое исследование, если он есть.
c) Версия и дата подписания CIP.
d) Сводные данные об истории изменений, в случае внесения поправок.
e) Номер версии/выпуска и идентификационный номер, если он есть, а также номер страницы и общее число страниц на каждой странице CIP.
f) Аббревиатуры и сокращения.
A.1.3 Спонсор
Наименование и адрес спонсора клинических исследований и информация об источнике финансирования.
Национальное или региональное регулирование может требовать предоставление имени и адреса местного представителя, выступающего в качестве спонсора и выполняющего его обязанности в конкретной стране (странах), в случае если спонсор не является резидентом страны (стран), в которых проводится клиническое исследование.
A.1.4 Главный исследователь, исследователь-координатор и исследовательский(е) центр(ы)
a) Фамилия, инициалы, адрес, контактные данные и занимаемая должность:
1) главного исследователя (исследователей);
2) исследователя-координатора, если он назначен.
b) Наименование и адрес исследовательского(их) центра(центров), в котором(ых) будет(ут) проводиться клиническое(ие) исследование(я).
c) Наименование(я) и адрес(а) внешних организаций (таких как профильные лаборатории, CRO, консультанты или другие подрядчики), вовлеченных в клиническое исследование.
Должны быть указаны различные роли, обязанности и квалификация исследователей.
Спонсор должен поддерживать актуальный список главных исследователей и исследовательских центров. Этот список может храниться отдельно от CIP. Окончательный список должен быть предоставлен вместе с отчетом о клиническом исследовании (см. приложение D).
A.1.5 Общее краткое описание клинических исследований
Сводка или обзор клинического исследования должны включать всю необходимую информацию, касающуюся деталей проекта (дизайна) клинического исследования, такую как критерии включения/исключения, количество субъектов, продолжительность клинического исследования, последующее наблюдение, цель(и) и конечная(ые) точка(и).
Примечание - Может успешно применяться блок-схема, демонстрирующая основные этапы клинического исследования, или иная информация, которая может оказаться полезной для проведения клинического исследования.
A.2 Идентификация и описание исследуемого изделия
a) Общее описание исследуемого изделия.
b) Подробные сведения об изготовителе исследуемого изделия.
c) Наименование и номер типа или модели, включая, если применимо, версию программного обеспечения и принадлежности для полной идентификации.
d) Описание того, как достигается прослеживаемость во время и после клинического исследования, например с помощью присвоения номера серии, номера партии или заводских серийных номеров.
e) Предусмотренное назначение (применение) исследуемого изделия в планируемом клиническом исследовании.
f) Популяции пациентов и медицинские показания, для которых предназначено исследуемое изделие.
g) Описание исследуемого изделия, включая все материалы, которые будут контактировать с тканями или жидкостями организма. Описание должно включать подробную информацию о любых лекарственных веществах, тканях человека или животных, или их производных, а также о других биологически активных веществах и ссылку на соответствие применимому национальному регулированию.
h) Сводка об обучении и опыте, необходимом для использования исследуемого изделия на основе оценки риска.
i) Описание специальных хирургических и других медицинских процедур, связанных с использованием исследуемого изделия.
j) Ссылки на IB и инструкцию по применению.
Вышеуказанная информация, насколько это возможно, также должна быть представлена для компаратора, если применимо.
A.3 Обоснование проекта (дизайна) клинического исследования
Обоснование проекта (дизайна) клинического исследования должно быть основано на результатах проведенной клинической оценки, как это определено в 6.3, и включать:
a) оценивание результатов соответствующих доклинических испытаний/оценок и проведенных ранее клинических исследований, если применимо, проводимых для обоснования использования исследуемого изделия с участием человека в качестве субъекта;
b) оценивание клинических данных, уместных для планируемого клинического исследования;
c) описание стадий клинической разработки (см. приложение I) при необходимости.
A.4 Польза и риски исследуемого изделия, клинических процедур и клинического исследования
a) Ожидаемая клиническая польза.
b) Ожидаемое неблагоприятное (нежелательное) воздействие изделия (см. 6.2.2).
c) Риски, связанные с участием в клиническом исследовании (см. 6.2.3).
d) Возможное взаимное влияние сопутствующих лечебно-диагностических процедур, рассмотренное в рамках анализа риска.
e) Действия, которые будут предприняты для управления или снижения рисков.
f) Обоснование соотношения "риск - польза".
A.5 Цели и гипотезы клинического исследования
a) Цель клинического исследования, требования к клиническим функциональным характеристикам, результативности или безопасности исследуемого изделия, которые должны быть проверены.
b) Цели, основные и дополнительные, описываемые как доказательства "более высокой результативности", "не меньшей результативности" или "эквивалентности", если применимо.
c) Научное обоснование и клиническая значимость масштаба воздействия, предела не меньшей результативности или эквивалентности, если применимо.
d) Основные и дополнительные гипотезы, если применимо.
e) Риски и предполагаемые неблагоприятные (нежелательные) воздействия изделия, которые должны быть оценены.
Задача(и) должна(ы) служить цели клинического исследования и касаться гипотез (если применимо) и соответствующих конечных точек, относящихся к целевой популяции. Задачи клинического исследования должны быть напрямую связаны с предварительными спецификациями и ранее определенными первичными конечными точками. Заявления (утверждения) должны быть связаны с критериями пригодности для субъекта и пользователей.
A.6 Проект (дизайн) клинического исследования
A.6.1 Общие положения
a) Описание типа проекта (дизайна) проводимого клинического исследования (например, рандомизированное, слепое или открытое, параллельные или перекрестные группы, многоцентровое, международное), контрольной группы (например, сравнительное исследование лечения обратимого хронического состояния) и компаратора с обоснованием правомерности выбора.
Отсутствие контроля должно быть обосновано.
b) Описание мер, направленных на минимизацию или исключение предвзятости и необъективности, таких как рандомизация, сокрытие распределения, использование слепого метода/маскирования и управление потенциальными смешивающими факторами.
c) Первичные и вторичные конечные точки с обоснованием их выбора и измерения. Если применимо, комбинированные конечные точки с обоснованием их выбора и измерения.
Первичная конечная точка должна соответствовать предъявляемым требованиям к исследуемому изделию и быть клинически значимой.
Примечание - Комбинированная конечная точка - это заранее заданная комбинация более чем одной конечной точки, которую следует использовать осторожно, включая только компоненты, которые имеют относительно одинаковую клиническую значимость, частоту и ожидаемую реакцию на предполагаемый механизм воздействия;
d) Методы и временные моменты оценки, записи и анализа переменных.
e) Оборудование, используемое для оценки переменных факторов клинического исследования, включая порядок обслуживания и калибровки.
f) Любые процедуры по замене субъектов (как правило, не применимо к рандомизированным клиническим исследованиям).
g) Исследовательские центры: количество, расположение и, если необходимо, различия в конъюнктуре исследовательского центра.
h) Определение критериев завершения клинического исследования (см. 8.1).
A.6.2 Исследуемое(ые) изделие(я) и компаратор(ы)
a) Описание воздействия исследуемого(ых) изделия(й) или компаратора(ов), если они используется.
b) Перечень всех иных медицинских изделий или лекарственных средств, которые будут использоваться в ходе клинического исследования, если они не были указаны в инструкциях по применению.
c) Количество применяемых исследуемых изделий, с обоснованием (см. 8.1).
A.6.3 Субъекты клинических исследований
a) Критерии включения при выборе субъектов.
b) Критерии исключения при выборе субъектов.
c) Критерии и процедуры прекращения участия субъектов или утраты связи с субъектами в ходе наблюдения:
1) сроки и порядок исключения субъекта из клинического исследования или прекращение применения исследуемого изделия,
2) документирование мер, которые необходимо предпринять для отслеживания субъектов, недоступных для последующего наблюдения, и возможные причины этого,
3) необходимость и порядок замены субъектов.
d) Момент включения в исследование.
e) Момент рандомизации, если применимо.
f) Общая ожидаемая продолжительность клинического исследования.
g) Ожидаемая продолжительность участия каждого субъекта.
h) Количество субъектов, которых необходимо включить в клиническое исследование и, при необходимости, предполагаемое распределение включения субъектов в исследование среди участвующих исследовательских центров.
i) Предположительное время, необходимое для набора данного числа субъектов (период регистрации).
j) Отношение исследуемой популяции к целевой популяции.
k) Информация о субъектах, относящихся к уязвимым группам, беременным и кормящим женщинам, если применимо.
A.6.4 Процедуры
a) Описание всех процедур, которым подвергаются субъекты во время клинических исследований, включая любые отклонения от нормальной клинической практики.
b) Описание деятельности, выполняемой представителями спонсора (исключая мониторинг).
c) Любые известные или предполагаемые факторы, которые могут ухудшить результаты клинического исследования или отрицательно повлиять на интерпретацию результатов.
Пример - Факторы включают основные характеристики субъекта, сопутствующее лечение, применение других медицинских изделий и субъективные факторы, такие как возраст, пол или образ жизни.
d) Должны быть описаны методы учета этих факторов в ходе клинического исследования, например при выборе субъектов, определенного проекта (дизайна) клинического исследования, а также стратифицированная рандомизация или статистический анализ.
e) Период наблюдения в ходе клинического исследования должен обеспечивать демонстрацию клинических функциональных характеристик, результативности или безопасности в течение времени, достаточного для обеспечения достоверности исследования изделия, а также обеспечения идентификации любых рисков и их оценки, связанных с неблагоприятным (нежелательным) воздействием изделия.
f) Виды конкретной медицинской помощи, которая должна быть предоставлена субъектам после завершения клинического исследования, если применимо.
g) Рекомендации по дальнейшему наблюдению за субъектами после завершения клинического исследования.
h) Рассмотрение вопроса об окончательной утилизации или возможном использовании в будущем образцов, полученных от субъектов, если применимо.
A.6.5 План мониторинга
Общее описание плана мониторинга, которому необходимо следовать, включая доступ к первичным данным и глубину планируемой проверки первичных данных.
Допускается предоставлять подробный план мониторинга отдельно от CIP.
A.7 Статистический дизайн и анализ
С учетом A.5 и A.6, описание и обоснование статистического дизайна и анализа клинического исследования должно охватывать следующее.
a) Анализируемую популяцию (например, выборка "все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению", выборка пациентов, выполнивших требования протокола, выборка пациентов, получившая лечение) и процедуры, учитывающие все эти данные.
b) Описательную статистику первичных данных, условий лечения, данных по безопасности и, если применимо, первичных и вторичных конечных точек.
c) Аналитические процедуры, включающие меры точности, такие как доверительные интервалы, если применимо.
d) Уровень и статистическую значимость первичной конечной точки (точек) и общую стратегию статистического тестирования, если применимо.
Если проверяется гипотеза, то уровень значимости альфа 0,05 (двусторонний) и 0,025 (односторонний) и степени между 0,8 и 1 минус альфа не нуждаются в обосновании. В зависимости от характеристик исследуемого медицинского изделия или клинического исследования могут использоваться более высокие или более низкие уровни значимости. Примеры обоснований включают (но не ограничиваются) стандарты на продукцию, научные соображения или обсуждения с регулирующими органами.
e) Расчет и обоснование объема выборки с учетом:
1) всех соответствующих клинических данных о зависимых переменных и величине воздействия, если применимо;
2) предположений об ожидаемых результатах по группам лечения, если применимо;
3) корректировок в связи с любыми заранее запланированными промежуточными анализами, если применимо;
4) величины обнаруживаемого воздействия (эффекта) и предела не меньшей результативности, который должен быть меньше величины обнаруживаемого воздействия и обоснован со ссылкой эффект компаратора, если применимо;
5) коэффициента отношения рандомизации (например, 1:1, 1:2), если применимо;
6) ожидаемой частоты исключения из исследования, например отказ от лечения, потеря возможности наблюдения, смерть (если смерть не является конечной точкой).
Все статистические параметры и методы, используемые для расчета размера выборки или предела не меньшей результативности, должны быть четко указаны.
Для поисковых и обсервационных клинических исследований (см. приложение I), в которых объем выборки не требуется вычислять, должно быть предоставлено научное обоснование объема выборки.
f) Обоснование количества процедур, которое должен выполнять отдельный пользователь в рамках обучения, и то, как эти данные должны быть проанализированы, если применимо.
g) Критерии успешного прохождения и непрохождения, применяемые к результатам клинического исследования.
h) Положения о промежуточном анализе, критерии прекращения клинического исследования по статистическим основаниям, если применимо.
i) Управление предвзятостью и, в случае применения рандомизации, сопоставление или слепой анализ, план для оценки успешности.
j) Управление потенциальными смешивающими факторами (например, корректировкой, стратификацией или стратифицированной рандомизацией).
k) Описания процедур контроля множественности и корректировки вероятностей ошибок, если применимо.
l) Определение подгрупп для анализа, если это применимо или если ожидается, что ответ на лечение в этих группах будет разным.
m) Управление, обоснование и документирование отсутствующих, неиспользуемых или ложных данных, включая выпадение.
n) Поисковый анализ и анализ чувствительности (например, для изучения воспроизводимости результатов первичного и вторичного анализа по отношению к различным методам, используемым для обработки недостающих данных), если применимо.
o) Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального плана статистического анализа.
p) Стратегии устранения потенциального дисбаланса количества субъектов в исследовательских центрах для многоцентровых клинических исследований.
q) Стратегии обобщения данных, если применимо.
Дополнительную или более подробную информацию можно найти в стандартах для различных типов медицинских изделий, в национальном регулировании или руководящих документах (см. ссылки [9], [10], [13]).
A.8 Управление данными
a) Методы (например, CRF) для сбора и ввода данных.
b) Процедуры, используемые для отслеживания CRF, анализа данных, очистки базы данных, а также для получения и разрешения запросов доступа к данным. В частности, своевременные и надежные процессы для регистрации данных, исправления ошибок и упущений, единообразия медицинского кодирования и согласования, если это применимо, необходимы для обеспечения качественной базы данных и достижения целей клинического исследования посредством проведения запланированного анализа.
c) Процедуры верификации, валидации и обеспечения безопасности электронных систем управления клиническими данными, если применимо.
d) Процедуры для хранения и защиты персональных данных субъектов.
e) Методы блокировки базы данных в начале анализа и хранение данных после завершения клинического исследования.
f) Процедуры хранения данных.
g) Установленный срок хранения.
h) Другие вопросы обеспечения качества в отношении клинических аспектов, если применимо.
A.9 Дополнения к CIP
Документирование процедуры внесения дополнений к CIP.
A.10 Отклонения от плана клинического исследования
a) Заявление, что исследователь не может отклоняться от CIP, за исключением случаев, указанных в 5.6.4, перечисление b).
b) Процедуры для записей, создания отчетов и анализа отклонений от CIP.
c) Требования к уведомлениям и их временные рамки.
d) Корректирующие и предупреждающие действия, а также критерии отстранения главного исследователя.
A.11 Учет изделий
a) Документирование процедур учета исследуемых изделий, как это установлено в 7.9.
b) Процедуры, отдельные материалы и инструкции по безопасному возврату исследуемых изделий, в том числе потенциально опасных.
A.12 Заявление о соответствии
a) Заявление, что клиническое исследование должно быть проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской Декларации (см. [7]).
b) Заявление, подтверждающее соответствие настоящему стандарту, а также любым региональным или национальным регулирующим документам, если необходимо.
c) Заявление, что клиническое исследование не должно начинаться до получения необходимого одобрения/положительного решения ЭК или регулирующих органов, если необходимо.
d) Заявление, что должны выполняться любые дополнительные требования, наложенные ЭК или регулирующими органами, если необходимо;
e) Заявление, определяющее тип страховых выплат, получаемых субъектом, если необходимо.
f) Заявление о финансировании клинического исследования, включая описание соглашения между спонсором и исследовательским(и) центром(ами) и, если применимо, с исследователем(ами), если это не оговорено в отдельном соглашении.
A.13 Процесс получения информированного согласия
a) Описание основного процесса получения информированного согласия, включая процессы предоставления субъектам новой информации и процесса поощрения субъектов, если необходимо.
b) Описание процесса получения информированного согласия, если субъект клинических исследований не может его дать; в случае чрезвычайных ситуаций должны быть включены пункты, перечисленные в 5.8.3.4.
A.14 Неблагоприятные (нежелательные) события, неблагоприятное (нежелательное) воздействие изделия и недостатки изделия
a) Четкие определения неблагоприятных (нежелательных) событий и неблагоприятного (нежелательного) воздействия изделия.
b) Четкое определение недостатков изделия.
c) Четкие определения серьезных неблагоприятных (нежелательных) событий, включая серьезную угрозу здоровью и серьезное неблагоприятное (нежелательное) воздействие изделия и, если применимо, не предполагаемое серьезное неблагоприятное (нежелательное) воздействие изделия.
d) Перечень неблагоприятных (нежелательных) событий, не подлежащих регистрации, если применимо, включая обоснование.
e) Период времени, в течение которого главный исследователь должен сообщить обо всех неблагоприятных (нежелательных) событиях и недостатках изделия спонсору и, если применимо, в ЭК и регулирующие органы.
f) Детали процесса для создания отчета о неблагоприятных (нежелательных) событиях (дата неблагоприятного (нежелательного) события, проводимое лечение, решение проблемы, оценка тяжести происшествия и взаимосвязи с исследуемым изделием и соответствующей процедурой).
g) Детали процесса для создания отчета о недостатках изделия.
h) Перечень предполагаемых неблагоприятных (нежелательных) событий и предполагаемого неблагоприятного (нежелательного) воздействия изделия, а также их вероятный масштаб, способы уменьшения последствий или необходимые действия.
i) Сведения о лице, с которым следует контактировать в случае чрезвычайных ситуаций, для сообщения о серьезных неблагоприятных (нежелательных) событиях и серьезном неблагоприятном (нежелательном) воздействии изделия.
j) Информация, касающаяся DMC, если он установлен.
A.15 Уязвимые группы (если применимо)
a) Описание уязвимых групп для включения в клиническое исследование.
b) Описание процесса скрининга для выявления и защиты уязвимых групп.
c) Описание особого процесса получения информированного согласия.
d) Описание особой ответственности ЭК.
e) Описание того, какое медицинское обслуживание будет предоставлено субъектам после завершения клинического исследования, если это предусмотрено.
A.16 Приостановка или досрочное завершение клинических исследований
a) Критерии и порядок приостановки или досрочного завершения всего клинического исследования или клинического исследования в одном или более исследовательском центре.
b) Критерии доступа или нарушения кодирования использования слепого метода/маскирования в случае приостановки или досрочного завершения клинического исследования, если клиническое исследование включает использование слепого метода/маскирования.
c) Требования к наблюдению за субъектом и медицинской помощи в случае приостановления или досрочного завершении клинического исследования.
A.17 Политика в отношении публикации
a) Заявление о том, что клиническое исследование будет зарегистрировано в общедоступной базе данных (см. 5.4).
b) Заявление о том, что результаты клинического исследования будут представлены для опубликования.
c) Заявление, определяющее условия и сроки, при которых результаты клинического исследования будут представлены для опубликования, включая роль спонсора и критерии авторства.
A.18 Библиография
Список библиографических ссылок на источники, касающиеся клинического исследования.
Подписаться на обновления