ГОСТ Р ИСО 14155-2022. Национальный стандарт Российской Федерации. Клинические исследования медицинских изделий, проводимые с участием человека в качестве субъекта. Надлежащая клиническая практика
9 Ответственность спонсора
9.1 Менеджмент качества клинического исследования
Принципы менеджмента качества должны применяться к процессам клинического исследования для обеспечения того, что клиническое исследование было спланировано, проведено и подвергается мониторингу и что данные создаются, документируются, регистрируются, оцениваются и передаются в соответствии с требованиями настоящего стандарта, CIP и любыми последующими поправками к нему, любым другим применимым стандартам, а также в соответствии с регулирующими требованиями. Спонсор должен:
a) внедрять и поддерживать в рабочем состоянии письменные процедуры менеджмента качества клинического исследования;
b) поддерживать записи, документирующие соответствие всех сторон, включенных в клиническое исследование;
c) если применимо, обеспечивать выполнение требований к аудитам (см. 7.11);
d) обосновывать и документировать существенные исключения/отклонения от требований настоящего стандарта (примеры исключений см. в приложении I).
Процедуры менеджмента качества клинического исследования могут быть интегрированы в общую систему менеджмента качества спонсора.
Примечание - Для дополнительной информации см. ИСО 13485 или эквивалентные регулирующие требования.
9.2 Планирование и проведение клинического исследования
9.2.1 Подбор и обучение клинического персонала
До начала клинического исследования спонсор должен:
a) определить, установить и распределить все роли и ответственности, связанные с клиническим исследованием, в одном или нескольких письменных соглашениях, как это определено в 6.9;
b) если спонсор не находится в стране, в которой будут проводиться клинические исследования, то он должен выбрать представителя в стране, где будут проходить клинические исследования, который будет действовать от имени спонсора и выполнять его обязанности;
Примечание - Национальное или региональное регулирование может устанавливать требования к выбору локального представителя.
c) выбрать главных исследователей с соответствующей квалификацией, как это определено в 6.8 и 10.2;
d) выбрать координатора исследования, если необходимо, как, например, в случае проведения исследования в нескольких исследовательских центрах;
e) обеспечить отсутствие конфликта интересов между главным исследователем и исследователями;
f) убедиться, что члены группы исследовательского центра и их полномочные представители однозначно идентифицированы в регистрационном журнале, как определено в 7.2;
g) определить или назначить одного или нескольких наблюдателей, которые являются независимыми от исследовательского центра, либо взять ответственность за мониторинг на себя;
h) обеспечить надлежащим образом документальное подтверждение подготовки, опыта, научных или клинических знаний всех вовлеченных сторон для проведения клинического исследования, включая их подготовку:
1) по применению исследуемого(ых) изделия(й) и, в соответствующих случаях, компаратора;
2) процедурам учета изделий (см. 6.9);
3) IB;
4) CIP;
5) CRF's;
6) по форме и процессу письменного информированного согласия, а также иной информации, предоставляемой субъекту, и
7) письменным процедурам спонсора, настоящему стандарту и любым применимым регулирующим требованиям;
i) обеспечить, чтобы в многоцелевых исследовательских центрах все исследователи и все другие вовлеченные стороны получили инструкции по единообразной оценке и документированию клинических и лабораторных результатов;
j) обеспечить, чтобы любая связанная с клиническими исследованиями деятельность, включая потенциальный контакт с субъектами и представителями спонсора в исследовательском центре, была описана в CIP и форме информированного согласия, а также то, что данная деятельность выполняется не влияющим на целостность данных образом;
Примечание - Примерами представителей спонсора при проведении клинического исследования являются такие лица, как наблюдатели, инженеры по эксплуатации или специалисты по изделию, обладающие техническими знаниями.
k) рассмотреть необходимость DMC и, если необходимо, создать комитет.
9.2.2 Подготовка документов и материалов
До начала клинического исследования спонсор должен:
a) подготовить документы, как указано в разделах 4, 5 и 6, и убедиться, что они утверждены соответствующими лицами с указанием даты и их подписями; если необходимо, должны быть предоставлены копии всем вовлеченным сторонам и получены их подписи с указанием даты;
b) обеспечить точность перевода, если необходимо;
c) убедиться, что в ходе клинического исследования поставка исследуемых изделий, как описано в 6.9, возможна в установленные сроки; исследуемые изделия не должны быть доступны главному исследователю до тех пор, пока все требования до начала клинического исследования не будут выполнены;
d) определить процедуру, обеспечивающую учет и контроль изделий, которая позволяет незамедлительно идентифицировать и, при необходимости, изъять изделия, используемые в клиническом исследовании,
e) обеспечить страховку, покрывающую расходы на лечение субъектов в случае причинения вреда, связанного с клиническим исследованием, если применимо;
Примечание - Может быть применено национальное или региональное регулирование.
f) документировать любые финансовые соглашения между главным исследователем или исследовательским центром и спонсором;
g) предоставить в регулирующие органы конкретной страны любые необходимые для начала клинического исследования документы для рассмотрения, принятия или одобрения;
h) убедиться, что получено и документировано одобрение/положительное решение ЭК и что приняты соответствующие меры для выполнения любых условий, выдвинутых ЭК, и
i) обеспечить, чтобы любые изменения, которые требуются ЭК или регулирующими органами, были выполнены и документированы главным исследователем и в результате их получено одобрение/положительное решение ЭК или регулирующих органов;
j) зарегистрировать информацию о клиническом исследовании в общедоступной базе данных до набора первого субъекта (см. 5.4).
9.2.3 Проведение клинического исследования
Спонсор несет ответственность:
a) за учет исследуемых изделий в ходе всего клинического исследования;
b) документирование связи со всеми сторонами, вовлеченными в клинические исследования, включая ЭК и регулирующие органы;
c) обеспечение того, что клинические исследования должным образом охвачены мониторингом посредством определения объема и характера мониторинга, включая стратегии верификации первичных данных на основании таких параметров, как цель, проект (дизайн), сложность, объем, критические точки данных и конечные точки клинического исследования;
d) обеспечение выполнения и документирование деятельности по менеджменту риска (см. 6.2 и 7.1);
e) анализ отчета(ов) по мониторингу и выполнение любых действий, указанных в отчете(ах) по мониторингу (см. 9.2.4.7);
f) выполнение оперативных мер для обеспечения соблюдения всех требований к клиническому исследованию;
g) проведение и документирование анализа первопричин и выполнение соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, если выявленное несоответствие существенно влияет или может существенно повлиять на защиту субъекта или надежность результатов клинического исследования;
h) предоставление отчетов о ходе клинического исследования по завершению подтверждения целостности данных, включая сводки о безопасности и отклонениях, по требованию всех участвующих в анализе ЭК и регулирующих органов.
9.2.4 Мониторинг
9.2.4.1 Общие положения
Мониторинг должен осуществляться в соответствии с планом проведения мониторинга (см. 6.7).
Целью мониторинга клинического исследования является проверка того, что:
a) права, безопасность и благополучие субъектов соблюдены;
b) предоставляемые данные точны, полны и могут быть верифицированы на основе первичных документов;
c) проведение клинического исследования соответствует утвержденному CIP, включая последующие поправки, настоящему стандарту, а также применимым регулирующим требованиям и требованиям ЭК.
9.2.4.2 Квалификация наблюдателей
Наблюдатели должны:
a) быть квалифицированными в области требований настоящего стандарта на основе подготовки и наличия опыта, а также иметь научные или клинические знания;
b) обладать знаниями по применению исследуемого(ых) изделия(ий) и соответствующим требованиям, CIP и процессам информированного согласия (см. 5.8);
c) быть обученными процедурам спонсора по менеджменту качества, относящимся к деятельности по мониторингу, а также любым специальным процедурам мониторинга конкретного клинического исследования.
Обучение должно быть задокументировано в файлах спонсора.
9.2.4.3 Оценка исследовательского центра
Наблюдатель должен оценить каждый исследовательский центр для подтверждения того, что главный исследователь:
a) обладает соответствующей квалификацией;
b) имеет достаточные ресурсы, включая помещения, лаборатории, оборудование и квалифицированную команду исследователей в исследовательском центре;
c) сможет обеспечить достаточное количество субъектов исследования.
9.2.4.4 Проверка исследовательского центра
Наблюдатель должен в соответствии с планом проведения мониторинга проверять каждый исследовательский центр для обеспечения того, что главный исследователь и группа исследовательского центра:
a) получили и понимают требования и содержание:
1) CIP;
2) IB;
3) форм информированного согласия;
4) CRF;
5) инструкций по применению;
6) любых письменных соглашений по клиническому исследованию, если это применимо;
b) имеют достаточное количество исследуемых изделий;
c) прошли подготовку по применению исследуемого изделия, и
d) ознакомлены с ответственностью главного исследователя, как описано в разделе 10.
9.2.4.5 Плановый мониторинг
Наблюдатель должен проводить плановый мониторинг, чтобы убедиться в том, что:
a) соблюдаются требования CIP, включая поправки к нему, требования настоящего стандарта и регулирующие требования; отклонения от требований рассматриваются главным(и) исследователем(ями) или полномочным представителем, документируются и сообщаются спонсору;
b) в клиническом исследовании принимают участие только уполномоченные члены группы исследовательского центра, как описано в 9.2.1, перечисление f);
c) исследуемое изделие и, если применимо, компаратор применяются в соответствии с CIP или инструкциями по применению, а также если требуется модификация изделия, его способа применения или CIP, об этом сообщается спонсору;
d) ресурсы исследовательского центра, включая лаборатории, оборудование и группу исследовательского центра, остаются достаточными на протяжении всего клинического исследования;
e) главный исследователь продолжает иметь доступ к достаточному количеству субъектов клинического исследования и исследуемых изделий;
f) до начала исследования от каждого субъекта клинического исследования или его законного представителя получены подписанные и датированные формы информированного согласия;
g) первичная документация, включая ее тип и местонахождение, и другие записи клинического исследования являются точными, полными, актуальными, хранятся и поддерживаются в рабочем состоянии;
h) CRF и запросы заполнены, своевременно регистрируются, соответствуют первичным данным и требованиям CIP;
i) необходимые исправления, дополнения или удаления из CRF датированы, обоснованы, если необходимо, завизированы главным исследователем или его полномочным представителем; наблюдатель не должен вносить исправления, дополнения или удаления из CRF;
j) в CRF регистрируются случаи непосещения субъектами исследовательского центра, непроведения тестов или отдельных исследований, а также исключения субъектов из исследования (включая причины, если таковые имеются);
k) вся информация о неблагоприятных (нежелательных) событиях и недостатках изделия сообщается спонсору, а все серьезные неблагоприятные (нежелательные) события и недостатки изделия, которые могут привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия, сообщаются спонсору без необоснованных задержек;
l) вся информация о серьезных неблагоприятных (нежелательных) событиях и недостатках изделия, которые могут привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия, передается в ЭК и, если требуется, в регулирующий орган;
m) отклонения [см. 5.6.4, перечисление b)] сообщаются в ЭК, а также в регулирующий орган;
Примечание - Может применяться национальное регулирование.
n) хранение и учет исследуемых изделий осуществляется правильно, а процесс прослеживаемости соблюдается и документируется в файлах исследователя;
o) все необходимые отчеты, уведомления, заявки, материалы и корреспонденция хранятся в файлах исследователя и являются точными, полными, своевременными, понятными, датированными и с идентификацией клинического исследования;
p) техническое обслуживание и калибровка оборудования, необходимые для проведения оценки в рамках клинического исследования, осуществляются надлежащим образом и документируются, где применимо;
q) действующие нормы лаборатории, лабораторные сертификаты, аккредитация или другие подтверждения включены в файлы исследователя, если необходимо;
r) факт прекращения участия субъекта клинического исследования документируется; наблюдатель должен обсуждать этот вопрос с главным исследователем или его полномочным представителем;
s) несоблюдение субъектом клинического исследования требований, установленных в форме информированного согласия, документируется; наблюдатель должен обсуждать этот вопрос с главным исследователем или его полномочным представителем;
t) главный исследователь и группа исследовательского центра информированы и осведомлены обо всех актуальных изменениях документов, касающихся клинического исследования;
u) в случае необходимости осуществляются корректирующие и предупреждающие действия, которые являются результативными.
9.2.4.6 Действия по завершению/закрытию
Наблюдатель должен выполнять действия по завершению/закрытию клинического исследования, как это определено в разделе 8.
9.2.4.7 Отчеты о мониторинге
Результаты деятельности по мониторингу следует документировать с достаточной детализацией, чтобы можно было проверить их соответствие плану проведения мониторинга (см. 6.7).
Все действия по мониторингу должны быть документированы в письменном отчете спонсору [см. также 9.2.3, перечисление c)], который должен включать:
a) идентификацию исследовательского центра, даты, фамилии и инициалы наблюдателя и главного исследователя или других лиц, с которыми осуществлялось взаимодействие;
b) результаты деятельности наблюдателя и его наблюдения с учетом решения предыдущих вопросов, требующих принятия действий, важные решения, факты, отклонения, заключения и рекомендуемые действия, которые необходимо предпринять для обеспечения соответствия.
Копия отчета о мониторинге или краткое изложение основных результатов должны быть переданы главному исследователю в письменном виде.
Примечание - Перечисленные выше требования могут также применяться к взаимодействию, связанному с клиническим исследованием, в зависимости от процедур спонсора или национальных регулирующих требований.
9.2.5 Оценка безопасности и отчетность
Спонсор несет ответственность за классификацию неблагоприятных (нежелательных) событий, постоянную оценку безопасности клинического исследования и должен:
a) анализировать проведенную исследователем оценку всех неблагоприятных (нежелательных) событий, определять и документировать в письменном виде их тяжесть и связь с исследуемым изделием и процедурами, требуемыми CIP; в случае разногласий между спонсором и главным(и) исследователем(ями) спонсор должен сообщить заинтересованным сторонам оба мнения, как определено ниже в перечислениях c), d) и e);
Примечание 1 - Классификация неблагоприятных (нежелательных) событий и оценка безопасности могут выполняться независимым комитетом по клиническим событиям (CEC) для снижения вероятности предвзятости и финансового конфликта.
b) анализировать все недостатки изделия, определять и документировать в письменном виде, могут ли они привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия; в случае разногласий между спонсором и главным(и) исследователем(ями) спонсор должен сообщить заинтересованным сторонам оба мнения, как определено ниже в перечислениях c), d) и e);
c) сообщать или обеспечивать направление отчетов главного исследователя в ЭК обо всех серьезных неблагоприятных (нежелательных) событиях и недостатках изделия, которые могут привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия, если это требуется CIP или ЭК;
Примечание 2 - Может применяться национальное регулирование.
d) сообщать в регулирующие органы в течение установленного временного периода обо всех серьезных неблагоприятных (нежелательных) событиях и недостатках изделия, которые могут привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия, включая серьезную угрозу для здоровья, если это требуется CIP;
Примечание 3 - Может применяться национальное регулирование.
e) сообщать в DMC, если таковой определен, всю информацию, относящуюся к безопасности, в соответствии с письменными процедурами;
f) в случае многоцентрового клинического исследования письменно информировать всех главных исследователей обо всех серьезных неблагоприятных (нежелательных) событиях, о которых было сообщено спонсору во всех исследовательских центрах, и обеспечивать сообщение о них в соответствующие ЭК, если это требуется CIP или ЭК, в зависимости от того, чьи требования являются более строгими; эта информация должна быть разослана всем главным исследователям в сроки, установленные на основе предполагаемого риска, как это определено при оценке риска (анализе и оценивании);
Примечание 4 - Может применяться национальное регулирование.
g) убедиться, что ЭК и регулирующие органы информированы о новой существенной информации о клиническом исследовании;
h) в случае серьезных неблагоприятных (нежелательных) событий и недостатков изделия, которые могут привести к серьезному неблагоприятному (нежелательному) воздействию изделия, установить, необходимо ли провести дополнительный анализ риска, и оценить необходимость проведения корректирующих или предупреждающих действий.
9.2.6 Завершение/закрытие клинического исследования
Спонсор должен:
a) обеспечить, чтобы вся деятельность по завершению/закрытию клинического исследования была проведена надлежащим образом, как описано в разделе 8;
b) осуществить статистический анализ данных;
c) сформировать отчет о клиническом исследовании и представить его для анализа, как описано в 8.4;
d) обеспечить, чтобы отчет о клиническом исследовании, независимо от того, было ли клиническое исследование завершено или досрочно прекращено, был представлен в ЭК, исследователям и в регулирующие органы;
Примечание - Может применяться национальное регулирование.
e) обновить общедоступную базу данных с результатами клинических исследований, если применимо (см. 5.4).
9.3 Аутсорсинг обязанностей и функций
Спонсор может передавать все или отдельные обязанности и функции, связанные с клиническим исследованием, включая мониторинг внешней организации (например, CRO или индивидуальному подрядчику), однако окончательная ответственность за качество и целостность клинического исследования должна оставаться на спонсоре. Спонсор обеспечивает надзор за выполнением любых обязанностей и функций, связанных с клиническими исследованиями.
Передача обязанностей или функций сторонним организациям, включая субподрядчиков CRO спонсора, должна осуществляться спонсором в соответствии с письменными процедурами управления поставщиками. Спонсор должен письменно определять все обязанности и функции, связанные с клиническим исследованием, выполняемым внешней организацией, с сохранением за собой всех обязанностей и функций, связанных с клиническим исследованием, не предназначенных им для передачи и выполнения внешней организацией. Записи о передаче обязанностей и функций должны поддерживаться в рабочем состоянии.
Спонсор несет ответственность за верификацию наличия и точного соблюдения во внешних организациях письменных процедур.
Все требования настоящего стандарта, относящиеся к спонсору, должны также применяться к внешней организации, поскольку эта организация возлагает на себя обязанности и функции спонсора, связанные с клиническим исследованием.
9.4 Связь с регулирующими органами
Если требуется, спонсор должен:
a) уведомить или получить одобрение/отсутствие возражений со стороны регулирующих органов той страны, в которой проводится клиническое исследование;
b) уведомить или получить одобрение/отсутствие возражений со стороны регулирующих органов той страны, в которой проводится клиническое исследование, в отношении любых поправок к документам, уже согласованным с данными органами, до применения этих поправок;
c) сообщать о ходе и статусе клинического исследования;
d) сформировать отчет по безопасности, как это определено в 9.2.5;
e) сообщать о любых случаях изъятия исследуемых изделий из места исследования по причинам, связанным с безопасностью субъекта или клиническими функциональными характеристиками исследуемого изделия.
Подписаться на обновления