ГОСТ Р 59747.4-2021 (ИСО 11040-4:2015). Национальный стандарт Российской Федерации. Шприцы предварительно наполненные. Часть 4. Цилиндры стеклянные для стерилизованных готовых к наполнению шприцев для инъекционных лекарственных форм

6 Стерилизованные готовые к наполнению шприцы

 

6.1 Общие положения

 

6.1.1 Конструкция стерилизованных готовых к наполнению шприцев зависит от их предполагаемого использования. Требования и методики испытаний, приведенные далее и в соответствующих приложениях, основаны на общих конструктивных особенностях и компонентах шприца.

Примечание - Типы стерилизованных готовых к наполнению шприцев приведены в приложении A.

 

6.1.2 При выборе исходных материалов или компонентов, а также конструкции стерилизованного готового к наполнению шприца следует учитывать:

а) способность обеспечивать барьер для микроорганизмов;

б) биологическую совместимость и токсикологические характеристики;

c) физические и химические свойства;

d) возможность стерилизации, а также совместимость с предполагаемым способом стерилизации;

e) обеспечение стерильности готового к наполнению шприца;

f) предельный срок годности;

g) функциональные возможности в отношении предполагаемого применения;

h) надежность укупорочной системы при транспортировании от производителя к потребителю.

6.1.3 Производитель должен иметь документированные процедуры по проектированию и разработке стерилизованных готовых к наполнению шприцев.

Примечание - Требования к соответствующей системе менеджмента качества первичных упаковочных материалов для лекарственных средств приведены в ГОСТ Р ИСО 15378.

 

6.2 Стерильность

 

Готовые к наполнению шприцы должны быть простерилизованы до достижения уровня гарантированной стерильности (SAL), равного 10^-6, путем использования подходящего валидированного метода стерилизации в соответствии с ГОСТ ISO 11135, ГОСТ Р ИСО 14937, ГОСТ Р ИСО 17665-1 или [12].

Процесс стерилизации не должен негативно сказываться на безопасности и характеристиках (например, изменении цвета, размеров, формы, целостности укупорки или герметизации, помутнении или расслоении компонентов и т.д.) готового к наполнению шприца. Испытания на стерильность приведены в национальных или региональных фармакопеях. См. методы, приведенные в [13], [14], [15] и [16].

При стерилизации окисью этилена его остаточное содержание должно соответствовать ГОСТ ISO 10993-7. См. также [17] и [18].

Примечание - См. также другие части ГОСТ ISO 10993.

 

6.3 Пирогенность/бактериальные эндотоксины

 

Предельное значение показателя "Бактериальные эндотоксины"/"Пирогенность" для шприцев должно быть не более 0,25 ЕЭ/мл с учетом номинального объема шприца (см. таблицу 1).

Примечание 1 - Обоснования нормы содержания бактериальных эндотоксинов в стерильной воде для инъекций приведены в [19] и [20].

 

Метод экстракции и проведение испытаний приведены в региональных и национальных фармакопеях:

- информация о методе экстракции приведена в [21];

- методы испытаний приведены в [22], метод c), [23], [24] и [25].

Примечание 2 - Подготовка проб, основанная на фармакопейных методах, приведена в D.1 приложения D.

 

Готовые к наполнению шприцы должны подвергаться депирогенизации, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Такие процедуры должны быть валидированы с критерием приемлемости: уменьшение содержания эндотоксина не менее чем на три порядка.

 

6.4 Механические включения

 

Готовые к наполнению стерилизованные шприцы должны быть произведены способами, снижающими риск контаминации механическими включениями.

В современных фармакопеях указано, что присутствие в инъекционных лекарственных формах видимых механических включений нежелательно (в лекарственных препаратах для инфузий недопустимо), но не определен их допустимый размер и не установлено допустимое количество. Рекомендуется согласовать размер и количество видимых механических включений, метод испытания между производителем и потребителем.

Фармакопейные требования и методы испытаний, установленные для механических включений (например, Ph. Eur, USP, JP, ГФ РФ), не применяют к незаполненным шприцам.

Требования к невидимым механическим включениям:

- частицы >= 10 мкм - не более 600 на шприц;

- частицы >= 25 мкм - не более 60 на шприц.

Примечание

1 Данные требования были разработаны на основании [26] (нормы содержания невидимых механических включений в парентеральных лекарственных препаратах малого объема, менее 100 мл) для наполненных контейнеров номинального объема не более 100 мл.

Установленная норма готового к наполнению шприца, составляющая 10% от нормы (см. [26], [27]), помогает потребителю выполнять фармакопейные требования к предварительно наполненным шприцам. Это значение было выбрано на основе исторических данных, полученных с использованием счетно-фотометрического метода, как указано в D.2 приложения D.

2 См. [28], [29], [26], [30], а также [31] и [27].

 

6.5 Дополнительные требования к конкретным компонентам стерильных готовых к наполнению шприцев

 

6.5.1 Цилиндр

6.5.1.1 Применяют требования, приведенные в разделе 5.

Конкретные конструктивные особенности стеклянного цилиндра подлежат согласованию между производителем и потребителем.

6.5.1.2 Внутренняя поверхность цилиндра шприца может иметь смазку. Предельные значения количества смазки подлежат согласованию между производителем и потребителем.

Примечание - Смазка внутренней поверхности цилиндра шприца применяется для улучшения характеристик скольжения поршня. Как правило, смазочный материал наносится посредством силиконизации (например, путем нанесения силиконового масла высокой вязкости или силиконовой эмульсии на внутреннюю поверхность шприца с последующей термической обработкой).

 

При использовании силиконового масла должны выполняться соответствующие фармакопейные требования (см. [32] и [33]).

Примечания

1 В приложении E приведен пригодный метод испытания для определения качества и консистенции смазки с использованием оценки силы (усилия) скольжения.

2 Методы испытаний для оценки силиконизации внутренней поверхности и определения дефектов цилиндров, производимых из стеклянных трубок, приведены в [2].

3 Существуют следующие методики испытаний для визуализации качества обработки внутренней поверхности:

- методика испытания однородности силиконизации с использованием порошка оксида алюминия или другого порошка требуемого качества (порошком покрывают внутреннюю поверхность шприца путем встряхивания). Наличие областей, не покрытых порошком, свидетельствует о недостаточной силиконизации;

- оптические методы испытаний.

 

6.5.1.3 При проведении испытаний с выбранным штоком/поршнем по ГОСТ Р 59747.5 "мертвое" пространство цилиндра и наконечника при утопленном до упора штоке/поршне определяют по ГОСТ ISO 78861-2011 (приложение C).

Примечание - Данный метод испытаний является эталонным, его применение обеспечивает надежность данных при сравнении функциональных характеристик разных шприцев, а также может быть использован для оценки изменений и мониторинга производства. Данный метод не применяется при испытании на проверку конструктивного исполнения, предназначенном для имитации условия применения шприцевой системы.

 

6.5.2 Игла

6.5.2.1 Если стерильный готовый к наполнению шприц поставляется с несъемной иглой применяют требования по 6.5.2.2 - 6.5.2.4.

6.5.2.2 Игла должна соответствовать следующим требованиям к материалу, размеру и конструктивному исполнению:

- материал и размеры игольной трубки должны соответствовать ГОСТ Р ИСО 9626;

- срез иглы, размеры и соединение между стеклом и иглой должны соответствовать ГОСТ ISO 7864;

- фактическая длина иглы должна соответствовать ГОСТ ISO 7864 (см. I на рисунке 1).

При наличии особых требований к высоте кончика иглы от упора для пальцев или плеча размер должен быть согласован между производителем и потребителем.

6.5.2.3 Поверхность иглы должна быть обработана смазкой (например, силиконовым маслом).

Примечание - Смазка иглы снижает до минимума болевые ощущения при прокалывании кожи иглой во время инъекции.

 

При оценке материала следует соблюдать требования к силиконовому маслу (диметикона) соответствующих фармакопей и использовать соответствующие стандартные образцы (см. [32] и [33]).

Возможно, нормативные значения показателя силы прокалывания иглы придется устанавливать с помощью оценки рисков и оценки удобства использования.

Измерения силы прокалывания (пенетрации) иглы могут проводиться для определения остроты иглы и дефектов смазки, при этом получаемые результаты могут не коррелировать с уровнем боли при инъекции.

Примечание - Метод испытания для определения силы проникновения иглы приведен в приложении F.

 

6.5.2.4 Проходимость просвета (канала трубки иглы) должна соответствовать требованиям ГОСТ ISO 7864, если это применимо.

6.5.2.5 Клеящее вещество, используемое для фиксации иглы внутри стеклянного наконечника, должно соответствовать требованиям соответствующих фармакопей и/или другим государственным или региональным требованиям (см. также УФ-отверждаемый жидкий клей класса V по [1]).

Испытания на прочность соединения иглы и стеклянного наконечника проводят в соответствии с G.1 приложения G. В описании этого метода не приведены требования к значениям силы, прикладываемой к игле и наконечнику в направлении их разъединения (минимальное усилие, Н), поскольку оно зависит от соглашения между производителем и потребителем. См. также значения, приведенные в ГОСТ ISO 7864.

6.5.3 Укупорочная система

6.5.3.1 Материал, который может вступать в контакт с лекарственным препаратом, должен соответствовать требованиям ГОСТ Р ИСО 8871-1. Также дополнительно должны применяться существующие региональные или национальные фармакопейные требования к контейнерам объемом более 100 мл (см., например, требования к контейнерам типа I или типа II [34], [35] и [36]).

6.5.3.2 Укупорочные средства должны позволять проведение стерилизации.

Соблюдение установленных требований должно быть продемонстрировано подходящими методами.

Примечание - При разработке процедуры стерилизации оксидом этилена и/или водяным паром следует убедиться, что все укупорочные средства, включая материал, имеют достаточную проницаемость для газообразного оксида этилена и водяного пара и позволяют им во время стерилизации достигать как наконечника шприца "Луер", так и иглы через укупорочные средства (систему).

 

6.5.3.3 Укупорочная система должна обеспечивать соответствующую герметичность, которая проверяется с помощью испытания в соответствии с G.2 приложения G.

Требования согласовываются производителем и потребителем.

6.5.3.4 Требования к коническому наконечнику Луер, в случае использования, представлены в [3] и [4].

6.5.3.5 Соединительные системы с винтовым переходником "Луер Лок" (LLA) должны выдерживать минимальное усилие 22 Н при испытании прочности соединения в соответствии с G.3 приложения G.

Примечание - Такое значение усилия, прикладываемого к месту соединения системы с шприцем в направлении их разъединения соответствует минимальному усилию, приведенному в ГОСТ ISO 7864-2011 (таблица 2), для игл с номинальным наружным диаметром не более 0,5 мм.

 

6.5.3.6 Соединительные системы с винтовым переходником "Луер Лок" (LLA) должны обладать требуемым сопротивлением крутящему моменту при испытании в соответствии с G.4 приложения G.

Минимальное значение сопротивления крутящему моменту подлежит согласованию между производителем и потребителем.

6.5.3.7 Конструктивное исполнение укупорочной системы должно обеспечивать:

- удаление колпачка наконечника (при использовании) со шприца с применением приемлемого крутящего момента;

- удаление колпачка наконечника или защитного колпачка иглы (при использовании) со шприца с применением приемлемого усилия; и

- защитные колпачки наконечника или иглы, при использовании, должны обеспечивать сохранение их стерильности.

Значения максимального допустимого крутящего момента и усилия разъединения, соответственно, согласовываются производителем и потребителем.

Испытание(я) проводят в соответствии с G.5 и G.6 приложения G.

 

6.6 Герметичность укупорочной системы цилиндра

 

Компоненты стерилизованных готовых к наполнению шприцев должны обеспечивать герметичность системы при наполнении, применяемой финишной стерилизации (стерилизация паром в автоклаве), во время хранения и транспортирования, а также при разных значениях давления внешней среды.

Испытание на герметичность раствором красителя, приведенное в приложении H, является информативным методом проверки герметичности стерилизованного готового к наполнению шприца на этапе разработки конструкции.