ГОСТ ISO 10993-4-2020. Межгосударственный стандарт. Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследования изделий, взаимодействующих с кровью

6 Характеристика процессов взаимодействия медицинских изделий с кровью

 

6.1 Общие требования

ВНИМАНИЕ - Надежные доказательства могут быть предоставлены для обоснования выбора категорий испытаний для тестирования изделия. Например, метод исследование in vivo на наличие тромбоза часто является предпочтительным методом для тестирования изделия в категории тромбоза. Тем не менее в отдельных случаях письменные обоснования, которые включают сочетание исследований из категорий свертывания, тромбоцитов, гематологии и комплемента, могут быть использованы в качестве замены исследования тромбоза.

6.1.1 На рисунке 1 приведен алгоритм принятия решения о необходимости проведения испытаний МИ на гемосовместимость. Взаимодействия МИ с кровью подразделяют на несколько категорий в зависимости от измеряемой первичной реакции крови. В таблице 1 приведены примеры МИ, контактирующих с циркулирующей кровью, и категории исследования, соответствующие каждому МИ. Приведенный перечень МИ не является всеобъемлющим. Выбор категории исследования для МИ, не включенных в таблицу, осуществляют с учетом характеристик конкретного МИ и его применения.

 

 

--------------------------------

<a> Для изделий прямого и непрямого контакта необходимость исследования гемосовместимости следует рассматривать, основываясь на надлежащем анализе риска, включая предшествующие исследования гемосовместимости, клинические данные, данные по экстрагируемости/выщелачиваемости и/или информацию по характеристикам поверхности. Например, для изделий с прямым контактом исследование экстрагируемости/выщелачиваемости может быть недостаточным, если морфология поверхности изменена, даже при неизменной химии экстрагируемости/выщелачиваемости (см. ISO 10993-1).

 

Рисунок 1 - Алгоритм принятия решения о необходимости

проведения испытаний МИ на гемосовместимость

 

Таблица 1

 

МИ, присоединяемые извне, и имплантируемые МИ, включая

их компоненты, контактирующие с циркулирующей кровью,

и рекомендуемые виды исследований в зависимости от крови

 

Примеры МИ	Категория исследования
	Гемолиз		Тромбоз
	Индуцированный материалом	Индуцированный механически	in vitro				in vivo/ex vivo <a>
			Коагуляция	Активация тромбоцитов	Комплемент <d>	Гематология
МИ, присоединяемые извне
Мониторы крови (временные/ex vivo) <b>	X		X	X		X
Оборудование для хранения и введения крови (например, наборы для инфузии/трансфузии), изделия для сбора крови, магистрали для циркулирующей крови	X		X	X		X
Катетеры, помещаемые на менее чем 24 ч (например, оборудование для атэректомии, внутрисосудистые ультразвуковые катетеры, катетеры антеградной/ретроградной коронарной перфузии, проволочные направители/хирургические кондукторы); канюли	X		X <c>	X <c>		X <c>	X <c>
Катетеры, помещаемые на более чем 24 ч (например, парентеральные питательные катетеры, центральные венозные катетеры; канюли)	X		X <c>	X <c>		X <c>	X <c>
Аппараты для реинфузии крови <b>	X		X	X
Изделия для адсорбции определенных веществ из крови <b>	X	X	X	X	X
Оборудование для донорского и терапевтического афереза и системы сепарации клеток <b>	X	X	X	X	X
Аппараты искусственного кровообращения <b>	X	X	X <c>	X <c>	X	X <c>	X <c>
Оборудование для гемодиализа/гемофильтрации <b>	X	X	X <c>	X <c>	X	X <c>	X <c>
Фильтр удаления лейкоцитов <b>	X		X <c>	X <c>	X	X <c>	X <c>
Подкожные системы поддержки кровообращения <b>	X	X	X <c>	X <c>	X	X <c>	X <c>
Имплантируемые МИ
Кольца для аннулопластики, механические клапаны сердца	X	X					X
Приборы для эмболизации	X						X
Эндоваскулярные трансплантаты	X						X
Имплантируемые электроды дефибриллятора и кардиовертера	X						X
Интрааортальные баллонные насосы <b>	X	X					X
Электроды кардиостимулятора	X						X
Синтетические протезы кровеносных сосудов и заплаты, включая артериовенозные шунты	X						X
Сосудистые стенты	X						X
Биоклапаны сердца, биопротезы кровеносных сосудов и заплаты и A - B шунты	X						X
Искусственное сердце	X	X					X
Фильтры полой вены	X						X
Искусственные желудочки сердца <b>	X	X					X
<a> Тромбоз является процессом in vivo или ex vivo, но может быть имитирован в условиях in vitro. Исследования in vivo или ex vivo могут не являться необходимыми, если проведено клинически достоверное исследование тромбоза in vitro. <b> Для прямо или косвенно контактирующих с кровью компонентов изделия. Для компонентов только с непрямым контактом с кровью исследования тромбогенеза in vivo, гемолиза, индуцированного механическим воздействием или активацией системы комплемента, могут не быть необходимыми. <c> Процессы свертывания крови, реакция тромбоцитов и лейкоцитов задействованы в процессе тромбоза. Следовательно, изготовитель должен принять решение, допустим ли выбор конкретных методов в видах исследования свертывания крови, тромбоцитов и гематологии в качестве альтернативы методам in vivo. <d> См. также ISO/TS 10993-20 для информации, когда активация комплемента должна быть рассмотрена для оценки других отрицательных эффектов при контакте изделий с кровью, например таких, как анафилаксия.

 

Для МИ, на которые существует конкретный международный стандарт (вертикальный стандарт), требования к биологической оценке и методам испытаний, изложенные в этом вертикальном стандарте, имеют приоритет над общими требованиями, установленными в настоящем стандарте.

6.1.2 При исследовании следует использовать адекватную модель или систему, которые имитируют геометрию и условия контакта МИ с кровью при применении по назначению. При моделировании условий контакта МИ с кровью должны быть учтены продолжительность контакта, соответствующие значения температуры, данные о стерильности, виде и концентрации антикоагулянта (см. 6.1.12), состояние кровотока. Например, при исследовании МИ, у которых возможно вычислить значение площади поверхности (например, сосудистый стент), определяют необходимый объем жидкости для тест-системы in vitro в зависимости от исследуемой площади поверхности МИ, в см², по отношению к объему жидкости для тест-системы in vitro. Для определения количества пробы, используемой в тест-системе, у МИ сложной геометрии или у которых невозможно вычислить значение площади поверхности (например, дисперсия частиц поливинилового спирта (ПВС), используемого в качестве эмболов) - определяют массу вместо площади поверхности.

Исследования проводят только на той части МИ, которая контактирует с кровью прямо или косвенно. Методы исследования и регистрируемые параметры выбирают с учетом последних научных достижений в данной области.

Природу и концентрацию антикоагулянта выбирают в зависимости от конкретного применения МИ и вида проводимого метода. Исследования проводят с учетом информации о природе и концентрации выбранного антикоагулянта с целью прогнозирования возможности получения положительных и отрицательных ответов. Информация для испытаний на животных представлена в 6.1.6 и C.2, для исследований in vivo и ex vivo - в 6.1.12, для исследований in vitro - в 6.3.1, для катетеров и проводников - в A.3.

Результаты исследования гемосовместимости МИ зависят от площади поверхности МИ, контактирующей с кровью, поэтому такие методы (например, активация системы комплемента) не применяют к изделиям непрямого контакта.

6.1.3 При проведении исследований используют контроли (положительные и отрицательные), кроме тех случаев, когда их исключение обосновано. Там, где это возможно, исследование должно включать соответствующее изделие-аналог, используемое в клинической практике (т.е. LMCD), или хорошо охарактеризованный материал [6].

Контроль должен включать отрицательные и положительные эталонные материалы. Все исследуемые материалы и LMCD должны соответствовать всем требованиям контроля качества и гарантий качества изготовителя и испытательной лаборатории. Для всех испытанных МИ в протоколе должны быть указаны наименование и адрес изготовителя, класс и тип МИ.

6.1.4 При исследовании материалов, предполагаемых для изготовления компонентов МИ, допускается проводить скрининг-анализ. При этом следует учитывать, что предварительные испытания не могут заменить исследования целого стерильного МИ или его компонента в условиях, которые имитируют или ужесточают условия их клинического применения.

Примечание 1 - Следует учитывать, что изменения в производственном процессе (включая использование производственных приспособлений), которые могут изменять свойства поверхности или химический состав целого МИ, также могут повлиять на его гемосовместимость.

Примечание 2 - Если старение может повлиять на свойства готового МИ (например, свойства биологически активных покрытий, содержащих гепарин, могут изменяться с течением времени), то проводят испытания образцов после их старения.

 

6.1.5 Испытания, которые не имитируют условия эксплуатации МИ, не могут точно прогнозировать характер его взаимодействий с кровью, которые могут произойти при применении по назначению. Точность и достоверность результатов краткосрочных (скрининговых) исследований in vitro или ex vivo для прогнозирования гемосовместимости МИ считают более высокими, если при применении по назначению его используют не для длительного или постоянного, а для кратковременного контакта с кровью.

Примечание - Упрощенные испытания материалов, предполагаемых для изготовления компонентов МИ (например, при структурном и функциональном химическом модифицировании поверхности), являются важным этапом в идентификации, оптимизации и выборе материала изделия.

 

6.1.6 При испытаниях на животных МИ, предполагаемое к применению ex vivo (внешний контакт), исследуют ex vivo; МИ, предполагаемое к применению in vivo (имплантаты), исследуют in vivo на экспериментальной модели, имитирующей наиболее точно возможные условия клинического применения. Протокол должен содержать подробное описание вида исследования (см. 6.2.1) и метода испытаний.

6.1.7 Методы исследования in vitro применяют для скрининга внешних присоединяемых изделий или имплантатов, а также возможных первичных стадий взаимодействия изделий/материалов с кровью, но они могут неточно прогнозировать результаты оценки гемосовместимости образцов при длительном, многократном или постоянном контакте изделий с кровью (см. 6.3.1).

Примечание - Для новых изделий или изделий с измененными геометрическими параметрами может понадобиться исследование при физиологическом потоке крови. Для долгосрочных катетеров или постоянных имплантатов тест-системы in vitro могут быть недостаточны из-за проблематичности стабильности состояния крови во время испытаний.

 

6.1.8 Для МИ или его компонентов, которые вступают в короткий/кратковременный контакт с циркулирующей кровью (например, ланцеты, гиподермические иглы, капиллярные трубки, используемые менее 1 мин), исследования на гемосовместимость, как правило, не проводят.

Примечание 1 - Для МИ, изготовленных с использованием материалов, покрытия которых могут остаться в контакте с кровью после удаления МИ, требуется проведение исследований на гемосовместимость.

Примечание 2 - Если отдельные компоненты изделия (например, корпус шприца) находятся в контакте с жидкостями, которые в итоге будут инъецированы пациенту, а длительность контакта до введения не уточнена или превышает 1 мин, то необходим тест на гемолиз для этой части изделия, даже если само изделие будет в контакте с циркулирующей кровью менее 1 мин.

 

6.1.9 Одноразовое лабораторное оборудование, используемое для сбора крови и проведения анализов крови in vitro, следует оценивать таким образом, чтобы убедиться в отсутствии какого-либо существенного влияния на результаты проводимого исследования.

6.1.10 Если методы выбраны в соответствии с вышеизложенными требованиями и испытания проводят в условиях, имитирующих условия применения по назначению, то результаты исследования будут с наибольшей вероятностью прогнозировать гемосовместимость изделия в клинической практике. Для МИ, используемых в диапазоне различных условий, необходимо рассмотреть крайние и средние условия. Тем не менее различия между видами животных и другие факторы могут ограничить прогнозируемость любого исследования.

6.1.11 Из-за индивидуального характера реактивности крови у животных различных видов, при возможности, используют кровь человека (за исключением установленных методов исследования с кровью животных, таких как некоторые тесты на гемолиз). При необходимости использования животных, например для оценки изделий, применяемых для длительного или многократного воздействия или постоянного контакта с кровью, необходимо учитывать межвидовые различия в реактивности крови.

Показатели крови и реактивность у человека и приматов очень схожи [204]. Использование таких животных, как кролик, свинья, теленок, овца или собака, также может быть приемлемым для конкретного типа исследования. Однако, так как межвидовые различия могут быть значительными (например, адгезия тромбоцитов [148], [150], тромбоз [44] и гемолиз [47] при контакте крови с чужеродным материалом, как правило, менее выражено у собак, чем у человека), все результаты испытаний на крови животных следует интерпретировать с осторожностью. Выбранные виды и используемое количество животных должны быть обоснованы (см. ISO 10993-2).

Примечание - Использование приматов для исследований гемосовместимости in vivo и функциональных свойств МИ запрещено законом ЕС (86/609/ЕЕС) и отдельными государственными законами.

 

6.1.12 Следует избегать применения антикоагулянтов в тестах in vivo и ex vivo, кроме случаев, когда изделие предназначено для функционирования в их присутствии. Так как тип и концентрация используемого антикоагулянта влияют на взаимодействия изделия с кровью, то их выбор должен быть обоснован. Изделия, используемые с антикоагулянтами, должны быть исследованы в диапазоне концентраций антикоагулянтов, используемых в клинической практике и/или приведенных в инструкции по применению (ИП) изделия или другой соответствующей литературе. Межвидовые различия также следует учитывать при определении необходимой концентрации антикоагулянтов.

6.1.13 При модифицировании МИ, должны быть проведены исследования его гемосовместимости и функциональные свойства. К модифицированию МИ относят изменения конструкции, формы, химического состава поверхности или объемных свойств материала, текстуры, пористости или других свойств. Моделирование потока in vitro, соответствующего условиям эксплуатации МИ, может быть использовано для оценки влияния технологии модифицирования на его гемосовместимость.

6.1.14 Следует провести достаточное количество выполняемого теста, включая соответствующие контроли для статистической обработки полученных результатов. Вариативность некоторых методов исследования требует, чтобы измерения были повторены достаточное число раз для определения их достоверности. Повторные исследования, проводимые дополнительно в течение продолжительного периода контакта МИ с кровью, дают информацию о временной зависимости процессов взаимодействия изделия с кровью [213] - [216]. Необходимо соблюдать баланс между необходимостью статистического анализа результатов и состоянием животных в исследованиях in vivo (см. ISO 10993-2).

6.1.15 Рекомендации, содержащиеся в 6.1, вместе с рисунком 1 и таблицей 1, являются руководством для выбора методов исследований, перечисленных в таблице 2. Дальнейшее руководство по доклинической оценке приведено в приложениях A - G. Необходимо следовать следующей процедуре:

a) определить, какие потенциальные виды взаимодействия с кровью (см. 6.2) являются подходящими к рассмотрению для установления безопасности конкретного МИ относительно его гемосовместимости (см. примеры в таблице 1);

b) оценить существующую информацию в каждой категории исследований для МИ;

c) если существует достаточная информация по гемосовместимости МИ, то подготовить соответствующее обоснование сделанного заключения о том, что дальнейшее исследование не является необходимым.

Примечание - Отличие в составе, форме, свойствах поверхности, технологии производства, способе стерилизации и/или области клинического применения может ограничить использование информации по безопасности сходного продукта относительно его гемосовместимости;

 

d) если информации по категории или категориям исследований недостаточно, то необходимые исследования выбирают, основываясь на примерах, приведенных в таблицах 1 и 2, чтобы получить дополнительную информацию по гемосовместимости МИ.