ГОСТ Р 58162-2018 (ISO/TS 16775:2014). Национальный стандарт Российской Федерации. Упаковка для медицинских изделий, подлежащих финишной стерилизации. Руководство по применению ИСО 11607-1 и ИСО 11607-2

Приложение Q

(справочное)

 

РУКОВОДСТВО ПО УСТАНОВЛЕНИЮ ПАРАМЕТРОВ ПРОЦЕССА.

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ ПРЕДПРИЯТИЙ

 

Q.1 Общие положения

Приложение Q применяется к компаниям-производителям предварительно сформированных барьерных систем для стерилизации и барьерных систем для стерилизации.

Критические параметры процесса, включая диапазоны и допуски, необходимы для обеспечения удовлетворения продуктом определенных требований при всех предполагаемых условиях производства. Эти параметры следует установить, используя статистически общезначимые методы. Примеры инструментов, которые можно использовать, включают:

- FMEA (анализ видов отказов и их последствий);

- DOE (планирование эксперимента);

- анализ кривой термосклеивания;

- визуальные признаки.

Q.2 Пример. Формирование и укупоривание лотка

Q.2.1 FMEA (Анализ видов отказов и их последствий)

Анализ видов отказов и их последствий является систематическим методом изучения отказов. Его можно использовать для разработки продукции и контроля процессов. Он определяет серьезность и вероятность видов потенциальных отказов, которые обычно идентифицируют на основе предыдущего опыта в отношении аналогичных продуктов и процессов. В данном случае (разработка продукции) анализ используется для установления параметров процесса для оборудования на каждой стадии изготовления, загрузки (медицинского изделия в упаковку), склеивания (СБС) и процесса упаковывания, тогда как в приложении K описаны инструменты анализа риска.

Процедура анализа включает следующие стадии:

- идентификация, какие дефекты станут причиной браковки продукции (вид отказа);

- установление причины отказа и какая вероятность его возникновения;

- установление последствий каждого вида отказа;

- оценка по степени тяжести, частоте возникновения и легкости обнаружения каждого вида отказа;

- идентификация имеющихся видов контроля и вероятность обнаружения отказа;

- расчет категории приоритета уровня риска (RPN = КПУР) для каждого вида отказа по формуле

 

КПУР = Номер уровня степени тяжести x

x Номер частоты возникновения x

x Номер легкости обнаружения; (Q.1)

 

- рекомендованные действия по снижению КПУР.

Пример анализа видов отказов и их последствий приведен в таблице Q.1.

 

Таблица Q.1

 

Пример

 

Процесс	Функция	Failure Mode	Последствие отказа	Степень тяжести	Причина	Частота	Текущий контроль	Легкость обнаружения	RPN	Действия
Формирование	Формирование лотков	Плохое формирование Проколы	Повреждение продукта	10	Неверная наладка машины	2	Прибор для проверки герметичности	2	40
Склеивание	Термосварка материалов	Открытое клеевое соединение	Целостность продукта	10	Неверная наладка машины	1	Прибор для проверки герметичности	3	30
Склеивание	Термосварка материалов	Канал в клеевом соединении	Целостность продукта	10	Морщины материала	4	Визуальный	3	120
Склеивание	Термосварка материалов	Канал в клеевом соединении	Целостность продукта	10	Неверная наладка машины	4	Прибор для проверки герметичности	5	200
Склеивание	Термосварка материалов	Неравномерные клеевые соединения	Целостность продукта	10	Неверная наладка машины	3	Визуальный	1	30
Сканер штрихового кода	Регистрация пачек	Нечитаемость штрих-кода	Машина не работает	1	Сбой программы или плохое качество печати	1	Машина не работает	1	1

 

Q.2.2 Планирование эксперимента (DOE)

Планирование эксперимента используют для создания окна оптимальных параметров процесса. Иными словами, чтобы идентифицировать условия процесса, которые обеспечат постоянное производство продукции хорошего качества. Чем более подробные данные получены на этом этапе, тем легче осуществлять контроль процесса.

Формирование лотка и последующее термосклеивание крышки требуют учета температуры, давления и времени задержки (продолжительность термосклеивания). В обоих случаях необходимо идентифицировать диапазон условий процесса, которые будут иметь минимальное влияние на результирующую барьерную систему для стерилизации.

Например, условия процесса, необходимые для обеспечения приемлемой прочности клеевого соединения при термосклеивании с крышкой, должны:

- быть достаточно удалены от условий, которые приведут к отказу клеевого соединения;

- производить клеевое соединение хорошего качества;

- демонстрировать минимальную изменчивость прочности клеевого соединения.

Можно проводить эксперименты различного уровня - от простого, линейного скрининг-эксперимента, определяющего относительное влияние различных параметров на результирующее клеевое соединение, до высокой степени сложности, дробного факторного эксперимента (квадратичной модели). Зачастую простой линейный эксперимент проводят для подтверждения значимости параметров с последующим более сложным исследованием по главным точкам, чтобы получить хорошую математическую модель процесса, хорошо согласующуюся с данными. Часто обнаруживается, что температура является наиболее важной переменной, затем идет время и, наконец, давление редко бывает значимым на большом интервале.

Для установления оптимальных условий термосклеивания используют следующие инструменты:

- анализ кривой термосклеивания;

- визуальную оценку клеевых соединений;

- комбинацию анализа кривой термосклеивания и визуальной оценки;

- определение возможности процесса;

- целостность клеевого соединения;

- качество клеевого соединения (визуальную оценку).

Q.2.3 Анализ кривой термосклеивания (Оценка категории процесса)

Эта процедура включает оценивание, как матрица температуры, давления и продолжительности склеивания (паузы) влияет на прочность клеевого соединения. Кривые, построенные для определения значений различных параметров, обычно показывают, что переменное давление и время паузы имеют меньшее влияние на прочность клеевого соединения, поэтому эти параметры держат постоянными, а температуру меняют. Затем устанавливают предельные значения параметров процесса на интервале, где прочность клеевого соединения удовлетворяет техническим условиям. Барьерные системы для стерилизации с клеевыми соединениями, прочность которых выходит за допустимые пределы, должны сохранять целостность упаковки, хотя клеевые соединения могут показать небольшие визуальные дефекты (см. рисунок Q.1).

 

 

Обозначения:

X - температура;

Y - прочность клеевого соединения;

1 - предлагаемые пределы для процесса (диапазон проведения процесса)

 

Рисунок Q.1 - Кривая термосклеивания

для оптимальных параметров процесса

 

Q.2.4 Визуальные метод оценки термосклеивания в баллах

Клеевые соединения оценивают по визуальным дефектам в обоих концах диапазона проведения процесса. Более высокие значения указывают на лучшее качество. Например:

a) Нижний конец диапазона склеивания

 

Баллы	Дефект
0	Открытые клеевые соединения
1	Ширина клеевого соединения составляет менее 50% установленного значения
2	> 25% неравномерного клеевого соединения
3	<= 25% неравномерного клеевого соединения
4	Ширина клеевого соединения незначительно меньше установленного значения Незначительная неравномерность клеевого соединения
5	Клеевые соединения хорошего качества

 

b) Верхний конец диапазона склеивания

 

Баллы	Дефект
0	Отверстия в полимерах
1	Сваренные соединения/расплавленный полимер Резкое закручивание бортика лотка Значительная прозрачность нетканых крышек на полимерной основе Значительный разрыв волокон крышек на бумажной основе
2	Умеренное закручивание бортика лотка Умеренная прозрачность нетканых крышек на полимерной основе Умеренный разрыв волокон крышек на бумажной основе
3	Крапчатые клеевые соединения Умеренный разрыв волокон крышек на бумажной основе
4	Небольшое закручивание бортика лотка Незначительная прозрачность нетканых крышек на полимерной основе Редкая крапчатость Незначительный разрыв волокон крышек на бумажной основе
5	Клеевые соединения хорошего качества

 

Q.2.5 Комбинирование анализа кривой термосклеивания и визуальной оценки в баллах

Результаты, полученные от анализа термосклеенных соединений, можно объединить с результатами, полученными методом визуальной оценки в баллах, чтобы получить рисунок Q.2.

 

 

Обозначения:

X - температура;

Y₁ - прочность клеевого соединения;

Y₂ - визуальная оценка качества клеевого соединения;

1 - предлагаемые пределы для процесса;

2 - предложенные пределы спецификации

 

Рисунок Q.2 - Прочность и визуальное качество

клеевого соединения в зависимости от температуры

 

Q.2.6 Определение возможности процесса

Целью валидации процесса является демонстрация проведения процесса под статистическим контролем и постоянного производства продукции, соответствующей спецификации. Наилучшей практикой является вычисление возможности процесса C_p/C_pk:

Если процесс центрированный, то используют формулу

 

, (Q.2)

 

где - выборочное стандартное отклонение;

USL - верхний заданный предел (по спецификации);

LSL - нижний заданный предел (по спецификации);

Если процесс нецентрированный, то используют формулу

 

, (Q.3)

 

где CSL - ближайший заданный предел;

X - среднее процесса.

Руководящие указания для значений C_p/C_pk приведены в таблице Q.2.

 

Таблица Q.2

 

Пример значений

 

Значение	Cpk	Уровень сигма	Выход процесса	Дефекты процесса (PPM)
-	0,33	1	68,27%	317311
-	0,67	2	95,45%	45500
-	1,00	3	99,73%	2700
Целевое значение	1,33	4	99,99%	63
Лучше	1,67	5	99,9999%	1
Наилучшее	2,00	6	99,9999998%	0,002

 

Чтобы максимизировать C_p/C_pk, полезно достичь минимальной изменчивости, сохраняя окно технических требований максимально большим. Технические условия подлежат валидации; другими словами, в указанных пределах целостность клеевых соединений должна быть гарантирована, и упаковка должна выдерживать процесс стерилизации и риски транспортирования, распределения и хранения. Поэтому важно понимать сочетание окна процесса и склеивающего оборудования для конкретного материала.

Если провели исследование и не получили минимальное значение C_pk, то следует провести анализ процесса, понимая, что чрезмерная вариация всегда имеет источник. Колебания толщины материала, отклонения температуры и плоскостности по поверхности склеивания, регуляторы температуры с избыточными флуктуациями можно проверить, чтобы точно определить источники, которые вносят наибольший вклад в чрезмерную вариацию.

Следует использовать большое количество партий материалов - достаточное для обеспечения репрезентативного вида при ожидаемой вариации, чтобы проверить устойчивость развития процесса, - прежде чем приступить к более официальной деятельности по валидации.