ГОСТ Р ИСО 15378-2017. Национальный стандарт Российской Федерации. Первичные упаковочные материалы для лекарственных средств. Частные требования по применению ИСО 9001:2008 с учетом надлежащей производственной практики (GMP)

Приложение B

(справочное)

 

РУКОВОДСТВО

ПО ТРЕБОВАНИЯМ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫМ К ВЕРИФИКАЦИИ, КВАЛИФИКАЦИИ

И ВАЛИДАЦИИ ПЕРВИЧНЫХ УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

 

B.1 Общие положения

В настоящем информационном приложении описан подход при необходимости проведения верификации, или квалификации и валидации. Руководство относится к требованиям по валидации, приведенным в 7.5.2, а также к требованиям по проектированию и разработке, приведенным в 7.3.

 

 

Рисунок B.1 - Область применения настоящего приложения

 

В тексте настоящего приложения будут упоминаться только верификация/квалификация оборудования и валидация процессов/продукции.

В том случае, если проектирование и разработка относятся к оборудованию, верификация дизайна и разработки равноценна верификации/квалификации оборудования.

В том случае, если проектирование и разработка относятся к процессам или продукции, валидация проектирования и разработки равноценна валидации процесса/продукции.

К объектам, для которых может потребоваться верификация/квалификация, относятся:

- оборудование, использующееся для производства первичных упаковочных материалов, вспомогательные и технические средства;

- испытательное оборудование, использующееся для определения пригодности исходных материалов, критических для качества продукции, промежуточной и готовой продукции;

К объектам, для которых может потребоваться валидация, относятся:

- процессы;

- индивидуальная продукция, если это необходимо или согласовано с потребителем.

Целью верификации/квалификации/валидации является подтверждение путем предоставления документальных свидетельств того, что предопределенные требования спецификаций стабильно выполняются.

B.2 Факторы, которые необходимо учитывать

B.2.1 Общие положения

Документированная оценка риска используется для определения того, какое оборудование и какие процессы подлежат верификации/квалификации/валидации. Валидация продукции является необязательной и проводится либо в соответствии с внутренним решением организации, или по запросу потребителя.

Верификация/квалификация оборудования и валидация процессов/продукции могут быть проведены независимо друг от друга, например, валидация нового процесса/продукции не требует повторной верификации/квалификации существующего оборудования.

B.2.2 Факторы, которые необходимо учитывать до проведения верификации/квалификации/валидации

Необходимые условия верификации/квалификации оборудования перечислены ниже:

- одобренные/согласованные требования спецификаций;

- определение функций и согласованных обязанностей (организация и поставщик);

- определение критических параметров процесса;

- обучение GMP и верификации/квалификации.

Необходимые условия валидации процесса/продукции перечислены ниже:

- одобренные/согласованные спецификации на процесс/продукцию;

- верифицированное/квалифицированное оборудование;

- определение функций и согласованных обязанностей (организация и потребитель);

- определение критических параметров процесса;

- обучение (операторы, персонал, отвечающий за качество, инженеры и т.д.);

- стандартные операционные процедуры, детально описывающие процедуры работы (функционирования) и очистки оборудования.

B.2.3 Валидация программного обеспечения

Программное обеспечение может быть валидировано/верифицировано (см. 7.5.2.7 и 7.5.2.8) при помощи функциональных испытаний. Программное обеспечение, являющееся частью оборудования, может быть включено в верификацию/квалификацию оборудования.

Примечание - В руководстве по надлежащей практике автоматизированного производства (GAMP) [33] могут быть приведены указания по проведению функциональных испытаний.

 

B.3 Мастер-план валидации (VMP)

B.3.1 Общие положения

Мастер-план валидации (VMP) описывает работы по валидации (что в данном случае также включает в себя верификацию/квалификацию), а также порядок их выполнения, согласующийся с общим подходом к валидации. Рекомендуется регулярный (например, ежегодный) пересмотр плана.

План, как правило, включает следующие элементы:

- планирование валидации (см. B.3.2) и составление графика;

- организационную структуру работ по валидации - функции и обязанности (см. B.3.3);

- сводную информацию об оборудовании и процессах, критических для качества (см. B.3.4 и B.3.5);

- ссылки на существующую документацию (например, на существующий отчет по валидации), если применимо;

- ссылки на применимые процедуры (например, общий подход к валидации, формат документации).

Для крупных проектов (различные работы по верификации/квалификации/валидации объединены в один проект) целесообразной может являться разработка отдельных мастер-планов валидации.

B.3.2 Планирование валидации

B.3.2.1 Общие положения

Рекомендуемым подходом является перспективная валидация, однако в некоторых условиях приемлемыми являются сопутствующая или ретроспективная валидация (данное утверждение неприменимо в отношении процессов стерилизации, см. 7.5.2.11).

B.3.2.2 Перспективная валидация

Перспективная валидация осуществляется до начала промышленного производства.

B.3.2.3 Сопутствующая валидация

Сопутствующая валидация должна применяться только для квалификации технологических характеристик и валидации процессов.

Сопутствующая валидация состоит из работ, проводимых параллельно с выпуском промышленной продукции, когда промышленная продукция выпускается до завершения валидации. Сопутствующая валидация должна использовать принципы и процедуры, связанные с перспективной валидацией.

Валидация, осуществляемая в процессе периодического производства является отличительной чертой производства первичных упаковочных материалов. В некоторых случаях станки/линии используются для периодического производства. В подобных случаях сопутствующая валидация может быть прервана (также на более длительный срок) и продолжена с началом следующего периода.

B.3.2.4 Ретроспективная валидация

Ретроспективная валидация подразумевает, что промышленная продукция была выпущена до завершения процесса валидации.

Данный подход включает в себя получение документированного свидетельства того, что смонтированное и эксплуатируемое оборудование выпускает продукцию стабильного качества, путем проведения ретроспективного анализа данных, полученных по целому ряду функциональных параметров и сырьевых материалов. Такой анализ может распространяться на записи о техническом обслуживании и инженерные записи, записи о качестве и претензии потребителей.

B.3.2.5 Метод крайних вариантов/матричный метод

В общем случае может применяться метод крайних вариантов/матричный метод, основываясь на оценке риска. В том случае, если была доказана эквивалентность оборудования, метод крайних вариантов/матричный метод может быть использован для:

- уменьшения числа монтажных и функциональных испытаний в процессе верификации/квалификации оборудования;

- уменьшения числа серий для квалификации эксплуатации в процессе квалификации оборудования;

- уменьшения числа серий для валидации процесса в ходе валидации продукции или процесса;

- увеличения периода до повторной валидации отдельного оборудования и поочередного осуществления повторной валидации на эквивалентном оборудовании.

Нижеприведенная таблица демонстрирует указанный подход.

 

Таблица B.1

 

Пример использования матричного метода

 

Тип валидации	Станок 1 (эквивалентен 2-му и 3-му)	Станок 2 (эквивалентен 1-му и 3-му)	Станок 3 (эквивалентен 1-му и 2-му)
Первичная валидация	Три серии	Одна серия	Одна серия
Повторная валидация (1-й год)	Одна серия	Не проводится	Не проводится
Повторная валидация (2-й год)	Не проводится	Одна серия	Не проводится
Повторная валидация (3-й год)	Не проводится	Не проводится	Одна серия
Повторная валидация (4-й год)	Одна серия	Не проводится	Не проводится

 

В том случае, если несколько видов продукции производятся по одному и тому же технологическому процессу, для уменьшения количества серий для валидации может использоваться экспериментальный план, заключающийся в испытании только крайних вариантов, например, продукции наибольшего и наименьшего размера. План подразумевает, что крайние варианты будут репрезентативны по отношению ко всем образцам, находящимся в диапазоне между ними. В случае возможности определения "наихудшего случая" достаточным является испытание только данного варианта вместо крайних вариантов.

В любом случае должно иметься достаточно знаний о процессе и продукции, на которых будет основываться мотивация принятия решения.

Должны быть задокументированы эквивалентность оборудования, техническое обоснование и доводы в пользу принятия того или иного решения.

B.3.3 Функции и обязанности

Детализированная информация о функциях и обязанностях (с указанием лиц, ответственных за осуществление этапов валидации и одобрение результатов) должна являться частью соответствующей документации по проведению валидации и должна быть обозначена до начала работы, за исключением случаев, когда данная информация приводится в других документах или процедурах.

B.3.4 Оборудование, критическое для качества

Оценка риска является неотъемлемой частью процесса принятия решений и может быть использована для определения необходимости проведения верификации или квалификации оборудования. Таким образом, все оборудование должно быть оценено на предмет потенциального влияния на качество продукции.

Оборудование является критическим для качества в том случае, если на один из нижеперечисленных вопросов дается положительный ответ.

- Повлияет ли отказ оборудования непосредственно на качество продукции, как это определено для типа продукции, которая на нем производится?

- Используется ли оборудование для гарантирования стерильности продукции?

- Используется ли оборудование для управления или измерения технологических этапов или параметров, критических для качества?

- Получают ли с помощью оборудования данные/записи для приемки или забраковки?

- Находится ли оборудование в непосредственном контакте с продукцией?

- Используется ли оборудование для предотвращения или устранения контаминации или для очистки?

В том случае, если оборудование считается критическим, должна быть проведена верификация или квалификация, и оборудование включается в мастер-план валидации.

В том случае, если оборудование не считается критическим, применяются принципы надлежащей инженерной практики, и оно не включается в мастер-план валидации.

B.3.5 Процессы, критические для качества

Валидация процессов производится в том случае, когда результат процесса невозможно верифицировать при помощи последующего мониторинга или измерения. Это также относится к процессам, недостатки которых могут быть выявлены только после начала использования продукции (см. 7.5.2.1).

Нижеприведенное дерево принятия решений может быть использовано для определения того, является ли процесс критическим или нет, на основании риска, что будет выпущена продукция, не соответствующая установленным заранее требованиям спецификации.

 

 

Рисунок B.2 - Дерево принятия решений для валидации

процессов/процессов, критических для качества

 

B.4 Выполнение верификации/квалификации/валидации

B.4.1 Этапы верификации или квалификации

B.4.1.1 Общие положения

Верификация или квалификация должны основываться на оценке риска.

Верификация/квалификация оборудования состоит из следующих этапов: оценка риска, установление требований спецификации и верификация/квалификация.

Решение о виде необходимой документации должно приниматься в начале процесса и документироваться, за исключением случаев, когда одно приведено в описании процедур валидации.

 

 

DS - спецификация проекта;

FAT - заводские приемочные испытания;

FDS - функциональная спецификация проекта;

FS - функциональная спецификация;

SAT - приемочные испытания на месте;

URS - спецификация требований пользователя.

 

Рисунок B.3 - Этапы верификации/квалификации

 

B.4.1.2 Оценка рисков

В основе спецификации и процесса верификации/квалификации должна лежать оценка риска. Оценка риска также должна надлежащим образом применяться на каждом этапе, документация должна основываться на риске для качества продукции.

B.4.1.3 Спецификация требований

B.4.1.3.1 Общие положения

Спецификации требований могут быть объединены в один или более спецификационный документ в зависимости от степени критичности оборудования (как стандартного, так и произведенного на заказ) или в зависимости от ответственности (организации или поставщика). Каждая спецификация должна содержать четко определенные, конкретные, проверяемые и достижимые критерии приемлемости.

B.4.1.3.2 Спецификация требований пользователя

В 3.7.4 спецификации требований пользователя определены как утвержденный документ, в котором указаны спецификации продукции, производящейся из материала на данном оборудовании, а также функциональные, операционные и (или) технические аспекты оборудования или процесса, требуемые для производства желаемой продукции. Спецификации требований пользователя могут включать в себя рекомендации по расположению оборудования с предусмотрением достаточного места для перемещения материалов и персонала, доступность запасных частей и удобство уборки и очистки линии. В качестве альтернативы подобная информация может быть предоставлена в другой документации.

B.4.1.3.3 Спецификация оборудования

Важно, чтобы все критические аспекты были включены в спецификацию.

Критическими аспектами производственных систем обычно являются функции, свойства, возможности и эксплуатационные характеристики или характеристики, необходимые для производственного процесса и всей системы для обеспечения стабильного качества продукции.

B.4.1.4 Верификация/квалификация оборудования

Для верификации того, что все оборудование пригодно для предполагаемого применения, было надлежащим образом смонтировано и функционирует корректно, в соответствии со спецификациями требований, должен использоваться системный подход. Степень верификации/квалификации и детализация документации должны основываться на рисках, включая риски, связанные с качеством продукции, а также сложностью и новизной оборудования.

Верификация/квалификация может быть разделена на два этапа: квалификация монтажа и квалификация эксплуатации, однако данные этапы могут быть объединены в один, как это обычно бывает при испытании у поставщика и при испытании на производственной площадке.

Разрешается использование имеющихся данных, например, данные, полученные в ходе испытания у поставщика, не обязательно должны быть воспроизведены на производственной площадке, если только транспортирование оборудования не влияет на испытания.

Монтажные испытания должны включать в себя верификацию того, что оборудование смонтировано в соответствии со спецификациями, откалибровано (если применимо).

Эксплуатационные испытания должны включать в себя: верификацию надлежащего функционирования оборудования при верхних и нижних границах требуемого эксплуатационного предела.

B.4.1.5 Квалификация эксплуатации

При проведении квалификации эксплуатации производственные материалы используются для верификации того, что оборудование является надежным, а первичный упаковочный материал может стабильно производиться в обычных условиях эксплуатации. Квалификация эксплуатации оценивает общую работоспособность линии для обеспечения того, что она может стабильно производить продукцию, соответствующего, установленного стандартом качества. Процесс проведения испытания и результаты производства подходящего числа последовательно произведенных серий (обычно трех) официально документируют и утверждают.

На основании управления риском (например, оборудование является стандартным и все спецификации продукции были испытаны на каждой серии до выпуска) квалификация эксплуатации может быть пропущена или объединена с валидацией процесса или продукции.

Для использования трех последовательных серий продукции может быть сделано исключение в том случае, если производственный процесс является длительным, например, когда одна серия материала может потребовать нескольких недель непрерывного производства. В подобном случае квалификация эксплуатации может быть проведена на трех подсериях, производство каждой из которых осуществляется на протяжении не менее одного дня.

B.4.2 Валидация процессов и продукции

B.4.2.1 Валидация процессов

Валидация процессов состоит из определенного числа последовательных серий (обычно трех), произведенных в нормальных условиях, однако с большим числом отбора проб и дополнительными испытаниями по сравнению с обычным производством. Валидация процессов может быть объединена с квалификацией эксплуатации. В случае длительного процесса производства для серий, используемых при валидации процессов, действует тоже исключение (см. B.4.1.5).

Валидация процессов должна быть основана на надежных знаниях о процессах и их вариациях/изменчивости. Валидация процесса не зависит от продукции. Может быть использован метод крайних вариантов/матричный метод.

B.4.2.2 Валидация продукции

В целом согласуется с валидацией процессов, однако могут быть учтены конкретные требования потребителя.

B.5 Документация для верификации, квалификации и валидации

B.5.1 Общие положения

Все документы должны быть проанализированы и утверждены до начала верификации/квалификации/валидации/выпуска.

Ответственность за любое решение о выпуске должна лежать на службе качества. Любой пересмотр документации должен отслеживаться при помощи управления версиями.

 

 

- небольшой проект;

- крупный проект

 

Рисунок B.4 - Пример структуры документации

 

B.5.2 План (факультативно)

Для уточнения действий, предпринимаемых на различных этапах верификации/квалификации/валидации проекта, может быть разработан один или несколько планов, за исключением случая, когда данные действия описаны в процедуре валидации.

В план могут быть включены следующие позиции:

- описание проекта/область применения;

- функции и обязанности;

- планирование;

- анализ риска;

- суммарные критерии приемлемости;

- валидационный подход;

- документы, которые будут созданы;

- ссылки на процедуры и управление изменениями;

- определение условий статуса карантина для серий, используемых в квалификации эксплуатации или валидации.

План и протокол могут быть объединены в единый документ.

B.5.3 Протокол

Должен быть разработан и утвержден письменный протокол, в котором указывается, как будет проводиться верификация/квалификация/валидация.

В протокол могут быть включены следующие позиции:

- описание проекта/область применения;

- функции и обязанности;

- обоснование выбранного подхода;

- испытания, которые будут проведены, с указанием методов и условий;

- детализированные критерии приемлемости для каждого испытания;

- план отбора проб;

- критические параметры процесса;

- ссылки на процедуры, управление изменениями и спецификации требований;

- необходимые условия.

B.5.4 Отчет

Должен быть подготовлен отчет, ссылающийся на протокол верификации/квалификации/валидации.

В отчет могут быть включены следующие позиции:

- сводка результатов испытаний;

- исходные данные;

- выявленные отклонения и корректирующие действия, которые были или будут предприняты;

- выводы;

- изменения в плане, как это определено в протоколе, с надлежащим обоснованием.

После удовлетворительного завершения испытаний должен быть осуществлен официальный переход на следующий этап верификации/квалификации/валидации, оформленный в виде письменного одобрения.

B.5.5 Сводный отчет по валидации (факультативно)

Сводный отчет о валидации готовится после завершения всех этапов верификации/квалификации/валидации и завершает проект.

Сводный отчет о валидации может включать в себя следующие позиции:

- ссылки на протоколы и отчеты;

- изменения в планах и обоснования любых изменений;

- официальное одобрение и завершение проекта.

B.5.6 Архивирование

Записи о верификации, или квалификации и валидации, должны сохраняться согласно 4.2.4.7.

B.6 Поддержание валидации

B.6.1 Общие положения

Должна поддерживаться верификация/квалификация оборудования и валидация процессов/продукции. Любые изменения должны быть оценены с точки зрения риска их влияния на статус валидации. При необходимости следует провести надлежащую верификацию/квалификацию/валидацию или повторную квалификацию/валидацию.

Изменения/улучшения валидационных процедур также должны оцениваться с точки зрения риска для установления необходимости повторной валидации.

B.6.2 Управление изменениями

Для управления изменениями в процессе верификации/квалификации/валидации должны быть внедрены конкретные средства управления. Официальное, документированное управление изменениями должно быть реализовано после выпуска оборудования/процесса/продукции и сохраняться в течение всего жизненного цикла оборудования/процесса/продукции.

B.6.3 Последующие мероприятия

По окончании верификации/квалификации/валидации необходимо предпринять надлежащие действия для устранения любых нарушений, например, недостатков.

Все действия должны быть задокументированы.

B.6.4 Техническая профилактика

Для гарантирования надлежащего функционирования оборудования после его выпуска должен быть разработан и утвержден план технической профилактики (включающий калибровку).

B.6.5 Повторная валидация/квалификация

Оборудование не требует повторной квалификации, а процесс - повторной валидации до тех пор, пока они функционируют в управляемом режиме и в них или в результирующую продукцию не вносятся изменения. Определение того, что оборудование/процесс функционируют в управляемом режиме, осуществляется посредством анализа данных об управлении процессом, получаемых ежедневно, и анализа любых данных об испытании продукции на соответствие спецификациям и возможным изменениям.

В случае внесения изменений или возникновения отклонений, оборудование/процесс должны быть проанализированы и оценены. При необходимости проводится повторная валидация/квалификация.

Периодическая квалификация/валидация может потребоваться, например, для чистых помещений, процессов стерилизации.