ГОСТ Р ИСО 15378-2014. Национальный стандарт Российской Федерации. Материалы для первичной упаковки лекарственных средств. Особые требования по применению ИСО 9001:2008 с учетом правил надлежащей производственной практики (GMP)

Приложение B

(справочное)

 

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ПО ТРЕБОВАНИЯМ К ВЕРИФИКАЦИИ И ВАЛИДАЦИИ

ПЕРВИЧНЫХ УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

 

B.1 Общие положения

 

В настоящем справочном приложении описан подход при необходимости проведения валидации, исходя из допущения, что та или иная форма верификации всегда может потребоваться.

Данные методические указания относятся к требованиям по валидации, приведенным в 7.5.2 и 7.5.2.1, а также к требованиям по проектированию и разработке, приведенным в 7.3.

К предметам, которые могут потребовать квалификацию/валидацию (анализ риска показал, что одной верификации недостаточно), относятся:

- технические системы, такие как станки и линии для производства первичных упаковочных материалов;

- испытательное оборудование, используемое для определения приемлемости исходных материалов, полуфабрикатов или готовой продукции, важных для обеспечения качества;

- валидация отдельного изделия, если это необходимо или согласовано с потребителем.

Целью валидации является подтверждение стабильного изготовления и упаковки продукции в соответствии с требованиями к продукции. Это средство получения документированного свидетельства того, что оборудование и процессы, используемые для производства и испытания первичных упаковочных материалов, обеспечивают стабильный выпуск продукции, отвечающей заранее установленным техническим требованиям.

Валидация требуется в тех случаях, когда организация установила либо потребитель решил, что одной только верификации недостаточно. При использовании одной только верификации должен быть комплект документации с указанием критериев приемки и результатов приемочных испытаний на месте изготовления (см. B.16), который устанавливает требования к мониторингу и измерению в процессе повседневного производства.

 

B.2 Факторы, которые необходимо учитывать

 

B.2.1 Общие положения

В соответствии с 7.5.2 официальная квалификация/валидация требуется исключительно для оценки определенных параметров, важных для обеспечения качества, которые не могут быть верифицированы с помощью обычного мониторинга или измерения. В настоящем разделе содержатся методические указания относительно того, когда может потребоваться валидация.

Калибровка проводится отдельно от валидации.

B.2.2 Факторы, которые необходимо учитывать до проведения верификации/квалификации/валидации

До проведения верификации, квалификации или валидации процесса, требуемого для изготовления первичных упаковочных материалов, необходимо учитывать следующие факторы:

- состав и технические характеристики материалов;

- оборудование, на котором они производятся и упаковываются;

- определение функций и обязанностей (организации и потребителя);

- потенциальное воздействие первичных упаковочных материалов на безопасность лекарственных средств и пациентов;

- определение критических параметров процесса;

- требования к уровню подготовки (операторы, специалисты по качеству, инженеры и т.п.);

- стандартные рабочие процедуры для получения сведений о том, как изготавливать/эксплуатировать и содержать оборудование.

 

B.3 Верификация/валидация программного обеспечения

 

Для верификации программного обеспечения могут использоваться так называемые функциональные испытания. Валидация программного обеспечения не является обязательным требованием для изготовления первичных упаковочных материалов, если отсутствуют иные указания.

 

B.4 Функциональные испытания

 

Программное обеспечение, используемое в процессах, критичных для обеспечения качества, должно подвергаться функциональным испытаниям в достаточном количестве и в соответствующих условиях для верификации прослеживаемости, точности передачи размера единицы физической величины, обработки и сохранения данных. Система должна проверяться, например, путем ввода верных и неверных данных, для определения прослеживаемости, точности передачи размера единицы физической величины и сохранения данных и записей. Следует регистрировать результаты этих испытаний и проверок.

В ходе функциональных испытаний следует проводить повторные проверки критических этапов и параметров.

 

B.5 Управление изменениями

 

Официальное документированное управление изменениями должно быть частью процесса валидации, от окончания квалификации проекта (см. B.13) и на протяжении всего срока службы оборудования. Управление изменениями на этапах верификации или в ходе процессов валидации должно быть частью политики управления изменениями организации.

 

B.6 Последующая деятельность

 

Должны быть приняты меры по выполнению незавершенных действий, например, составление дефектных ведомостей по результатам квалификации функционирования (см. B.15) и квалификации эксплуатации (см. B.17).

Все принимаемые меры должны документироваться.

 

B.7 Поддержание статуса валидации

 

Следует поддерживать статус валидации оборудования и процесса. Любые изменения, даже незначительные, должны оцениваться на предмет их влияния на статус валидации оборудования или продукции, и в случае необходимости должна проводиться подтверждающая проверка, эквивалентная квалификации эксплуатации (см. B.17).

Изменения/улучшения процедур валидации должны также проходить оценку для определения необходимости повторной валидации.

 

B.8 Подход к валидации

 

B.8.1 Перспективный подход к валидации

Валидация должна проводиться до начала производства в промышленных масштабах и следовать перспективному подходу. Альтернативные подходы к валидации приведены также в B.21.

На рисунке B.1 приведена блок-схема, демонстрирующая типичные этапы валидации.

 

 

--------------------------------

<a> Как вариант: проведение валидации продукции:

- после внутреннего решения организации или

- по требованию потребителя.

 

Рисунок B.1 - Схема последовательности операций

по верификации/валидации нового оборудования

 

B.8.2 Роли и обязанности

На рисунке B.1 показаны потенциальные сферы ответственности. В рамках этих функций до начала работ должны быть определены исполнители, ответственные за проведение процессов верификации или валидации и санкционирование результатов.

Служба качества несет ответственность за решения, связанные с выпуском продукции.

B.8.3 Планирование

B.8.3.1 Общие положения

Все стадии процесса верификации и (или) валидации должны планироваться и документироваться. Решение о виде требуемой документации должно приниматься в начале процесса, например, когда верификация является согласованным подходом, могут использоваться пользовательские технические требования для детализации процессов, требуемых для обеспечения верификации.

Целью валидации является установление выполнения требований пользователя, поэтому они должны быть четко определены.

B.8.3.2 Мастер-план валидации

Общий подход к валидации и план ее проведения должны содержаться в мастер-плане валидации.

Это документ, в котором описывается, как будет осуществляться валидация оборудования и (или) процесса, перечисляются основные обязанности и порядок выполнения деятельности. В плане указан подход к валидации, уделяя основное внимание аспектам, критичным для обеспечения качества оборудования и (или) процесса.

Он, как правило, включает следующие элементы:

- план проведения валидации;

- организационная структура работ по валидации - роли и обязанности;

- описание средств, систем, оборудования и процесса;

- формат документации - требуемый уровень документирования;

- планирование и составление графика;

- ссылки на существующие документы, если это необходимо;

- управление изменениями.

Когда требуется валидация разной продукции или различного оборудования, которое по результатам анализа риска считается равноценным, может понадобиться брэкетинг и (или) матричный подход к валидации. Обоснование такого решения должно быть документировано в плане валидации. Должен быть достаточный уровень знаний в отношении процесса и продукции для обоснования решения об использовании матричного подхода и (или) брэкетинга. При брэкетинге испытываются только крайние значения выделенных параметров. При матричном подходе может использоваться "план экспериментов" для сокращения количества требуемых валидационных серий.

 

B.9 Анализ риска

 

Анализ риска является неотъемлемой частью процесса принятия решений и может использоваться для определения необходимости проведения верификации и (или) валидации. Он может также использоваться в ходе квалификации проекта для определения любых потенциальных угроз для операторов или окружающей среды. Сюда относится доступ к станку (ограждение), движение материалов, воздействие лазеров и т.п. На рисунке B.1 показаны две стадии, когда требуется проведение анализа риска.

 

B.10 Технические требования пользователя

 

Стадия планирования включает разработку технических требований пользователя. Технические требования пользователя - это утверждаемый документ, в котором указаны все функциональные, рабочие и (или) технические свойства оборудования или процесса, необходимые для производства требуемого материала. Сюда может относиться схема компоновки оборудования, предусматривающая достаточное пространство для движения материалов и операторов, наличие запасных частей и легкость доступа для уборки и очистки линии. Как вариант эта информация может предоставляться в другой документации.

 

B.11 Условия контракта/заводские приемо-сдаточные испытания

 

Это юридически оформленное соглашение, заключаемое между организацией и поставщиком, подписываемое обеими сторонами и оговаривающее условия поставки. При необходимости проведения заводских приемо-сдаточных испытаний в документе должны быть оговорены требуемые испытания, где и кем они проводятся.

 

B.12 Этапы валидации

 

Существуют различные возможности проведения квалификации проекта (см. B.13), установочной квалификации (см. B.14), квалификации функционирования (см. B.15), приемо-сдаточных испытаний на площадке (см. B.16), квалификации эксплуатации (см. B.17) и анализа риска поставщиком и (или) организацией. Эта работа должна быть документально оформлена, например, организация может воспользоваться опытом поставщика при проведении исследований/оптимизации/приемо-сдаточных испытаний на площадке.

После составления плана проведения валидации может быть начат процесс квалификации. Квалификация доказывает, что продукция может систематически выпускаться в соответствии с требуемым стандартом (см. B.16).

 

B.13 Квалификация проекта

 

Это процесс верификации пригодности проекта. Он может включать соответствующий анализ риска, разработку пользовательских технических требований, условий контракта (возможно, в одном документе), заводские приемо-сдаточные испытания для определения готовности отправки оборудования от поставщика в организацию и испытаний на этапе разработки/оптимизационных испытаний до приемо-сдаточных испытаний на площадке (см. B.16).

Квалификация проекта не требуется для стандартизированного оборудования, изготовленного не на заказ.

Заводские приемо-сдаточные испытания могут проводиться с учетом внешних воздействий, т.е. нагрева, шума, света, пыли.

 

B.14 Установочная квалификация

 

Это утвержденное документально оформленное свидетельство того, что оборудование смонтировано в соответствии с письменными и одобренными техническими требованиями и чертежами и что после монтажа оно сохраняет все свойства согласно проектному заданию, калибровано в случае необходимости и снабжено всеми инструкциями по эксплуатации.

 

B.15 Квалификация функционирования

 

Это проведение испытаний на основе знаний процесса и систем, чтобы убедиться в том, что они функционируют, как и положено, на верхних и нижних эксплуатационных пределах с учетом колебаний в сырье и условиях, в которых работает оборудование.

Процесс и результаты испытаний должны быть официально документированы и одобрены, и могут быть отдельные документы, такие как план проведения испытаний/протокол испытаний (см. B.19.3.2), отчет/запись о проведении испытаний (см. B.19.3.4) и заключение (см. B.19.3.5).

Квалификация функционирования должна окончательно определять процедуры калибровки, оперирования (включая характер и периодичность проверок в процессе производства), очистки, подготовки операторов и профилактического технического обслуживания.

Для простого оборудования план проведения испытаний/протокол испытаний (см. B.19.3.2) и отчет/запись о проведении испытаний (см. B.19.3.4) могут быть одним документом, в каковом случае приемочные критерии устанавливаются этим документом.

 

B.16 Приемо-сдаточные испытания на площадке

 

Приемо-сдаточные испытания на площадке могут подтвердить успешное выполнение установочной квалификации и квалификации функционирования с помощью имитированного производства с использованием реальных производственных материалов. Выход подлежит мониторингу и измерению, а результаты должны использоваться для определения потребности в квалификации эксплуатации. Приемо-сдаточные испытания на площадке могут быть эквивалентны одной квалификации эксплуатации.

Приемо-сдаточные испытания на площадке могут также потребоваться для испытательного оборудования, включая верификацию калибровки и получения стабильных результатов.

 

B.17 Квалификация эксплуатации

 

Для квалификации эксплуатации используются проверочные испытания общей работы линии для подтверждения того, что она способна стабильно производить продукцию с одним и тем же уровнем качества. При испытаниях для квалификации эксплуатации используются производственные материалы для подтверждения стабильности процесса и возможности стабильного выпуска первичных упаковочных материалов в обычных производственных условиях. Процесс и результаты испытаний как минимум трех последовательных серий официально документируются и утверждаются.

Исключение из использования трех последовательных серий возможно в случае длительного производственного процесса, например, на выпуск одной серии материала может потребоваться несколько недель непрерывного производства. В этом случае квалификация эксплуатации может быть проведена на трех подпартиях, на выпуск каждой из которых требуется не менее одного дня.

 

B.18 Валидация продукции

 

Валидация продукции является необязательной либо в результате внутреннего решения организации, либо по требованию потребителя (см. рисунок B.1).

В случае особых требований рекомендуется проводить валидацию этапов процесса, критичных для обеспечения качества, для отдельного первичного упаковочного материала. Критичные этапы процесса должны испытываться на критичные параметры, выбранные в результате оценки риска. Валидация продукции включает определение возможностей оборудования и процесса и квалификацию средств управления полностью в онлайновом режиме.

В целом считается приемлемым, чтобы количество последовательных партий/серий с окончательно согласованными параметрами составляло валидацию процесса (см. руководство ЕС по GMP, приложение 15).

 

B.19 Документация по процессам верификации и валидации

 

B.19.1 Общие положения

Рекомендуется регистрировать подход к процессу верификации/валидации и каждую стадию процесса, а также полученные результаты (см. 4.2.4).

B.19.2 Верификация

Для документирования заводских приемо-сдаточных испытаний и приемо-сдаточных испытаний на площадке может использоваться единый документ. Он может содержать все или что-либо из следующего:

- историю развития или предыдущие испытания/верификацию/валидацию;

- обоснование используемого подхода;

- приемочные критерии;

- требуемые испытания;

- оценку результатов и заключений испытаний;

- дальнейшие действия;

- управление изменениями;

- получение разрешения.

B.19.3 Валидация

B.19.3.1 Объем документации

Основная документация по валидации должна включать:

- анализ риска;

- план проведения испытаний/протокол испытаний (план/протокол квалификации);

- отчет об испытаниях (запись испытаний);

- заключение и одобрение.

B.19.3.2 План проведения испытаний/протокол испытаний (план/протокол квалификации)

Сюда входят один или несколько документов с описанием испытаний на стадиях разработки и эксплуатации, включая квалификационные испытания. Эти документы должны содержать:

- основные этапы, которые считаются критичными для обеспечения качества;

- проводимые испытания и используемую методику;

- приемочные критерии;

- официальную визу для анализа и утверждения.

B.19.3.3 Контрольные файлы (в случае необходимости)

Речь идет об одном или нескольких документах с описанием и протоколированием испытаний на стадиях разработки и эксплуатации, включая квалификационные испытания. Эти документы должны содержать:

- результаты проводимых испытаний и описание используемой методики и используемого оборудования;

- приемочные критерии;

- официальную визу для анализа и утверждения.

B.19.3.4 Отчет/запись о проведении испытаний

Речь идет об одном или нескольких документах с описанием и протоколированием испытаний на стадиях разработки и эксплуатации, включая квалификационные испытания. Эти отчеты должны содержать:

- результаты проводимых испытаний;

- приемочные критерии;

- официальную визу для анализа и утверждения.

В зависимости от сложности выполняемой работы существует возможность объединения протокола испытаний, результатов испытаний и отчета о проведении испытаний в один документ по каждой стадии квалификации.

B.19.3.5 Заключение

Заключение представляет собой краткое описание результата квалификации. Заключение относится к задаче и требованиям, как они изложены в протоколе квалификации/валидации. Необходимо доказать соответствие задачи/требований полученным результатам. Отклонения должны быть обоснованы.

B.19.3.6 Итоговый отчет по валидации

Итоговый отчет по завершении всех стадий квалификации (квалификация проекта, установочная квалификация, квалификация функционирования, квалификация эксплуатации), который завершает процесс валидации. Он содержит:

- перекрестную ссылку на протоколы, результаты и рекомендации;

- изменения в планах и обоснование любого изменения;

- официальное одобрение и завершение.

 

B.20 Архивация

 

Записи о верификации и валидации должны сохраняться в течение всего срока службы оборудования и (или) процесса и в течение двух лет после списания.

 

B.21 Альтернативные подходы к валидации

 

B.21.1 Общие положения

Методические указания в B.1 - B.20 касаются, прежде всего, перспективного подхода к валидации, т.е. валидации до начала коммерческого производства, поскольку этому в настоящее время отдается предпочтение в фармацевтической промышленности.

Организации могут решать, какой подход к валидации больше всего удовлетворяет требованиям с учетом его преимуществ. Альтернативными подходами являются следующие:

- совместная валидация;

- ретроспективная валидация;

- брэкетинг (матричная валидация).

B.21.2 Совместная валидация

Она включает квалификацию и (или) валидацию, проводимые параллельно с выпуском промышленной продукции, когда промышленная продукция выпускается до завершения валидации. Совместная валидация должна использовать принципы и процедуры, относимые к перспективной валидации. Совместная валидация относится исключительно к квалификации эксплуатации процесса.

B.21.3 Ретроспективная валидация

Ретроспективная валидация подразумевает, что промышленная продукция была выпущена до завершения процесса верификации/валидации.

Этот подход связан с получением документированного свидетельства того, что установленное и эксплуатируемое оборудование выпускает продукцию стабильного качества, путем проведения ретроспективного анализа данных, полученных по целому ряду функциональных параметров и сырьевых материалов. Такой анализ может распространяться на записи технического обслуживания и инженерные записи, записи о качестве и претензии потребителей. По завершении ретроспективной валидации заключения, относящиеся ко всем основным функциональным параметрам, должны быть документально оформлены в виде отчета о валидации.

B.21.4 Брэкетинг, или матричный подход

После подтверждения эквивалентности продукции или процесса существует возможность сокращения количества валидационных серий или количества технически идентичных станков/линий, подлежащих валидации, с использованием брэкетинга и (или) матричного подхода.

 

B.22 Дополнительные указания

 

Квалификация процессов, происходящих в ходе кампаний, является специфической особенностью производства первичных упаковочных материалов. В отдельных случаях станки/линии используются для планово-периодического производства. В этих случаях совместная валидация может быть прервана (на довольно длительное время) и возобновлена с началом новой производственной кампании.